Binnen de EU is regelgeving ontwikkeld om de uitwisseling en het gebruik van diagnostische producten beter af te stemmen (Boumans 2016). Sinds 2003 vallen onderzoeksmiddelen voor medische diagnostiek in de EU onder twee regelingen: voor In Vitro Medical Devices (IVDs) geldt voor laboratoriummethoden de Directive 98/79/EC. Daarnaast is er een regeling voor Medical Devices (MDs) zoals heupimplantaten in de vorm van de Directive 93/42/EC. IVDs worden zoals de naam aangeeft In Vitro dus buiten het lichaam gebruikt terwijl MDs worden ingezet voor een ‘beoogde werking in of aan het menselijk lichaam’. IVDs die voldoen aan de gestelde eisen volgens het Directive komen in aanmerking voor Conformité Européenne of CE markering; alleen deze testen mogen in de handel gebracht en voor humane diagnostiek gebruikt worden binnen de EU (Wielders 2004). De IVD Directive 98/79/EC is niet van toepassing op in eigen beheer ontwikkelde en uitsluitend binnen de eigen organisatie toegepaste methoden (art.1, lid 5, zie ook verder).

Om te voldoen aan de “Essential Requirements of Directive 98/79” zijn standaarden en normen (Europese Normen of EN, vaak tevens ISO-standaarden) ontwikkeld door het Comité Européen de Normalisation (CEN), onder mandaat van de Europese Commissie.

Volgens Directive 98/79/EC zijn leveranciers van IVDs verantwoordelijk voor de validatie van de prestatiekarakteristieken van hun instrumenten en reagentia; medische laboratoria zijn volgens ISO 15189 verantwoordelijk voor de verificatie van de door de leverancier opgegeven specificaties.

Op dit moment is er sprake van een overgangsfase, aangezien in 2017 nieuwe regelgeving is aangenomen: de Regulation 2017/745 of IVDR. Deze wordt mei 2022 van kracht in de gehele EU en scherpt de eisen verder aan.

Directive 98/79/EC

Directive 98/79/EC geeft in artikel 1 lid 2 een duidelijke definitie van een medisch hulpmiddel voor in-vitrodiagnostiek: elk medisch hulpmiddel dat een reagens, een reactief product, een kalibratiemateriaal, een controlemateriaal, een kit, een instrument, een apparaat, een toestel of een systeem is dat afzonderlijk of in combinatie wordt gebruikt en door de fabrikant is bestemd om te worden gebruikt voor het in-vitro-onderzoek van specimens die afkomstig zijn van het menselijk lichaam, met inbegrip van donorbloed en -weefsel, uitsluitend of hoofdzakelijk met het doel om informatie te verschaffen over een fysiologische of pathologische toestand, over een aangeboren afwijking, om de veiligheid en de mate van verenigbaarheid met potentiële ontvangers te bepalen, of om de uitwerking van therapeutische maatregelen te toetsen.

Bloedafnamemateriaal – of in het algemeen, recipiënten voor specimens – worden ook als medisch hulpmiddel voor in-vitrodiagnostiek aangemerkt.

In Directive 98/79/EC wordt onderscheid gemaakt in een viertal groepen van bepalingen met bijbehorende kalibratie en controlematerialen op basis van het daarmee samenhangende medische risico:

1.      Annex II Lijst A: hoog risico testen waaronder HIV, hepatitis en ABO/Rh/Kell-bloedgroeptesten;

2.      Annex II Lijst B: intermediair risicotesten waaronder rubella, toxoplasmose, HLA-typering, PSA, trisomie 21 en de glucosezelftest;

3.      Point-of-care testen;

4.      Overige testen.

IVDs uit lijst A, B en point-of-care testen moeten via een notified body goedkeuring krijgen voordat deze op de markt gebracht kunnen worden. Een notified body is een door de overheid aangewezen en bij de Europese Commissie aangemelde instantie die diagnostica keurt. In Nederland is een belangrijke notified body anno 2018 DEKRA Certification B.V. Voor overige IVDs geldt een certificering door de leverancier zelf en is alleen een declaration of CE conformity nodig, waarbij de leverancier in de technische specificaties dient aan te geven dat de test voldoet aan de gestelde eisen (Grifa 2018).

Directive 98/79/EC schrijft voor dat de leverancier met klinisch bewijs aantoonbaar maakt dat de diagnostische methode voldoet aan de vermelde specificaties, zowel bij claims van technische, analytische of diagnostische aard. Het bewijs kan bestaan uit gegevens die al bekend zijn bij de leverancier of beschreven zijn in de wetenschappelijke literatuur (in de vorm van evaluatiestudies in een klinische of andere setting), overeenkomstig de bedoelde toepassing van de test (ISO 13612). Het is de verantwoordelijkheid van de leverancier om aan te tonen dat de IVD voldoet aan deze geclaimde prestatiekarakteristieken (zie ook hoofdstuk 3), hetgeen moet worden vastgelegd in een technische beschrijving, waaruit de bijsluiter wordt opgesteld.

Kwaliteitswet Zorginstellingen 1996 en ISO 15189

Deze kwaliteitswet stelt een aantal eisen aan alle zorginstellingen. Onder meer is vereist de invoering van een kwaliteitssysteem: een instelling moet systematisch de kwaliteit van zorg bewaken, beheersen en waar mogelijk verbeteren. De normen waaraan de kwaliteit moet voldoen, voor zover deze niet voortkomen uit regelgeving, worden ingevuld door de in het veld geformuleerde richtlijnen en protocollen. Door een kwaliteitssysteem te gebruiken krijgt de zorginstelling inzicht in de resultaten van het gevoerde kwaliteitsbeleid.

In 2006 en 2009 zijn de eisen aangescherpt en wordt nadrukkelijk visitatie en toetsing gevraagd. Binnen Europa is geldt de ISO 15189 als norm voor accreditatie van medische laboratoria en is als zodanig te beschouwen als invulling van de wet en regelgeving voor de laboratoria.

Standaard EN 13612:2002

In standaard EN 13612:2002 wordt in algemene termen beschreven waaraan een testevaluatie c.q. validatie, uit te voeren door de fabrikanten, moet voldoen. In een evaluatieplan wordt het doel, de reikwijdte van de evaluatie, de structuur en de organisatie van de studie, en het aantal betrokken apparaten vermeld.

De fabrikant of leverancier beschrijft de experimentele procedures om elke prestatieclaim zoals analytische gevoeligheid en specificiteit, diagnostische sensitiviteit en specificiteit, nauwkeurigheid, herhaalbaarheid, reproduceerbaarheid te valideren; dit wordt gedocumenteerd in het evaluatieverslag.

Speciale aandacht moet worden geschonken aan de volgende aspecten:

• • specificatie van het type monster (bijvoorbeeld serum, plasma, urine) en relevante kenmerken (bijvoorbeeld leeftijd en geslacht van de studiepopulatie);
  • stabiliteit en volume van monsters en criteria op basis waarvan monsters worden uitgesloten van de studie;
  • stabiliteit van reagentia;
  • storende factoren, veroorzaakt door de toestand van het monster of de pathologische/ fysiologische status van de patiënt;
  • selectie van een geschikte referentiemeetprocedure en referentiemateriaal van hogere orde, bijvoorbeeld CRM (certified reference material), gebruikt voor kalibratie van lagere orde kalibratoren en indien beschikbaar;
  • kalibratieprocedures, inclusief traceerbaarheid, waar nodig;
  • passende controlematerialen;
  • beperkingen van de test; en
  • wanneer testen opnieuw worden bepaald (bijvoorbeeld bij hoge uitslagen).

De coördinator van het onderzoek stelt het leverancier evaluatieverslag op. Het bevat een beschrijving van het onderzoek, analyse van de resultaten samen met een conclusie over de onderzochte prestatieclaims.

Regulation (EU) 2017/745 (IVDR)

Per 25 mei 2017 is nieuwe regelgeving voor IVDs in de EU aangenomen, met een overgangsperiode van precies vijf jaar. Een Directive is een Europese regelgeving, die – nadat ze is aangenomen – nog moet worden opgenomen in nationale wetgeving, terwijl een Regulation een verordening betreft die – na een overgangsperiode – direct in de gehele EU kracht van wet heeft zonder noodzaak van nationale bekrachtiging.

Wat betreft prestatiekarakteristieken wordt de term performance evaluation exclusief gebruikt voor IVDs. In de nieuwe IVD regelgeving wordt de term performance evaluation of prestatie-evaluatie gedefinieerd als “een beoordeling en analyse van gegevens ter bepaling of verificatie van de wetenschappelijke validiteit, de analytische en, indien van toepassing, de klinische prestaties van een hulpmiddel” (IVDR Art 2.44). Met deze definitie wordt nadrukkelijk een evaluatie gevraagd van zowel de analytische als ook de klinische prestaties van een IVD. De analytische prestatie van een test betreft het aantonen of bevestigen dat een test een bepaalde analyt kan detecteren of meten. De klinische prestatie van een test betreft de eigenschap van een IVD om resultaten te genereren die op een juiste manier correleren met een bepaalde klinische toestand van de patiënt (Grifa 2018).

In de IVDR worden testen geclassificeerd op basis van de beoogde toepassing en de inherente risico’s ervan. Op basis van de toepassing van de test wordt een risicoscore toegekend uitgaande van de risico’s van onjuiste resultaten; D: infectie risico (populatie risico), C: hoog- en B: gemiddeld individueel risico en A: laag risico. Voorbeelden zijn (IVDR bijlage VIII):

Klasse D: bloedgroep testen (ABO, Rhesus, Kell, Kidd, Duffy), HIV, HTLV, hepatitis;

Klasse C: overige bloedgroeptesten, genetische testen, tumormerkers, infectieserologie, screening op aangeboren afwijkingen, medicatiespiegels; de meeste zelf-testen;

Klasse B: meeste klinisch chemische testen (niet klasse D of C); sommige zelf-testen (bijv. zwangerschapstest);

Klasse A: buffer- en wasoplossingen ed.

Voor klassen D, C én B is goedkeuring door een notified body vereist voor het verkrijgen van een CE-markering en toegang tot de Europese markt. Dit betekent een aanzienlijke toename van het aantal testen waarvoor een uitgebreide (ook klinische) validatie vereist wordt. Volgens de IVDD is naar schatting voor 7% van de testen goedkeuring door een notified body voorgeschreven. Volgens de IVDR wordt dat percentage ongeveer 94%. (A. van Drongelen, RIVM Letter report 2018-0082).

Voor in-vitro diagnostische testen die worden ontworpen, vervaardigd en gebruikt in één enkel laboratorium (ook wel bekend als laboratory developed tests of LDT’s), gelden aparte eisen (IVDR Art 5.5). Als aan bepaalde voorwaarden is voldaan, zoals o.a. aantonen dat er geen alternatief voor de test op de markt beschikbaarheid is, kan wat betreft de validatie worden volstaan met de eisen genoemd in bijlage I, Algemene veiligheids- en prestatie-eisen. Het betekent met name het uitvoeren van een klinische validatiestudie. Dit betreft een duidelijker omschreven procedure dan in de oude IVD Directive.

In de VS hanteert men voor de meeste testen het zg. 510(k) protocol om toegang te krijgen tot de commerciële markt (substantial equivalence determination decision summary, eigl. sectie 510(k) van de Food, Drug and Cosmetic Act). Naast gangbare prestatiekarakteristieken wordt hierin gelijkwaardigheid van een test aangetoond met een test die hetzelfde bepaalt en geaccepteerd is voor klinische toepassing.

Met de nieuwe IVDR komt de EU meer in overeenstemming met regelgeving in de VS, waar IVDs worden ingedeeld in drie risicoklassen. Bijna alle klinisch chemische testen vallen daar in klasse II, waarop het 510(k) protocol van toepassing is.

De WHO heeft in 2017 een richtlijn uitgebracht over validatie van in vitro testen met als doel de beschikbaarheid van veilige en kwalitatief goede producten te bevorderen (WHO TGS-4)¹. Hoewel deze richtlijn betrekking heeft op de productie van in vitro testen, geeft het een goede beschrijving van sommige algemene principes.