Karakteristieken interleukine-remmers

Indien de uveïtis of scleritis onvoldoende reageert op standaard immunosuppressieve therapie en/of TNF-α remmers of indien er relatieve contra-indicaties zijn voor deze therapieën, is er de mogelijkheid om met interleukine-remmers te behandelen. Interleukine-remmers zijn middelen waar de laatste jaren veel onderzoek naar gedaan is en welke momenteel worden toegepast voor met name de behandeling van reumatologische aandoeningen. Interleukine-remmers zijn momenteel niet geregistreerd voor het gebruik bij uveïtis en scleritis. Er zijn veel verschillende interleukine-remmers op de markt, allen met verschillende aangrijpingspunten (zie tabel 1) https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/interleukine_remmers. Verschillende interleukines spelen een pathogene rol in refractaire niet-infectieuze uveïtis en scleritis, waarvan IL-6 en IL-17 vooralsnog de meest bekende zijn(Horai, 2011). Daarom worden de laatste jaren steeds vaker interleukine-remmers toegepast in de behandeling van therapieresistente uveïtis en scleritis. Tocilizumab, sarilumab en secukinumab worden inmiddels toegepast bij de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis en scleritis. De toepassing van anakinra, canakinumab, gevokizumab, ixekizumab en ustekinumab is minder frequent omdat het effect hiervan onvoldoende onderzocht is in de behandeling van uveïtis. Omdat deze middelen in mindere mate wel worden overwogen om toe te passen in de dagelijkse praktijk worden deze wel meegenomen in deze richtlijn.

Tabel 1 Interleukine-remmers

Toedieningsvormen interleukine-remmers

De verschillende interleukine-remmers kunnen allemaal subcutaan worden toegediend, enkele kunnen ook intraveneus worden toegediend (zie tabel 2). Sarilumab wordt één keer per 2 weken subcutaan toegediend, secukinumab één keer per week in de eerste 5 weken en daarna één keer per maand en tocilizumab één keer per 1 tot 2 weken. Deze subcutane toedieningen kunnen in de thuissituatie worden geïnjecteerd, waardoor een patiënt nauwelijks wordt belemmerd in zijn werk en dagelijks leven. Tocilizumab kan ook intraveneus één keer per 2 tot 4 weken worden toegediend, waarvoor de patiënt in dagbehandeling wordt opgenomen.

Tabel 2

Registratie van interleukine-remmers voor het gebruik bij uveïtis en scleritis

Interleukine-remmers zijn momenteel niet geregistreerd voor het gebruik bij uveïtis en scleritis.

Vergelijking 1: Interleukine-remmer (secukinumab) versus placebo

Ontstekingsactiviteit; vitreous haze

Ontstekingsactiviteit: cystoïd macula oedeem

Verlagen corticosteroïden bij actieve uveïtis

Verlagen corticosteroïden bij chronische uveïtis

Optreden van recidieven

Bijwerkingen

Vergelijking 2: Interleukine-17 remmer (secukinumab): verschillende doseringen, verschillende toedieningsroutes

Ontstekingsactiviteit

Verlagen van corticosteroïden

Recidieven

Bijwerkingen

Vergelijking 3: Interleukine-6 remmer (tocilizumab): verschillende doseringen

Ontstekingsactiviteit

Verlagen van corticosteroïden

Bijwerkingen

Recidieven

Er werden geen studies gevonden die het effect van tocilizumab vergeleken met placebo onderzochten.

Voor de middelen anakinra, canakinumab, gevokizumab, ixekizumab, en ustekinumab werden geen studies gevonden.

Er werden geen studies gevonden die het effect van interleukine-remmers in vergelijking tot TNF-α remmers onderzochten.

Vergelijking 4: Interleukine-6 remmer (sarilumab) versus placebo

Ontstekingsactiviteit

Macula oedeem

Optreden van recidieven

Bijwerkingen

Beschrijving studies

Twee studies onderzochten het effect van interleukine-remmers versus placebo: sarilumab (Heissigerová, 2019) en secukinumab (Dick, 2013). Twee studies onderzochten verschillende doseringen van één type interleukine-remmer: secukinumab (Letko, 2015) en tocilizumab (Sepah, 2017). Voor de middelen anakinra, canakinumab, gevokizumab, ixekizumab en ustekinumab werden geen relevante studies gevonden. Er werden geen relevante studies gevonden die het effect van interleukine-remmers bij kinderen onderzochten.

Vergelijking 1: Interleukine-remmer (secukinumab) versus placebo

Beschrijving studies

Dick (2013) beschrijft drie multicenter, gerandomiseerde, dubbel geblindeerde, placebo-gecontroleerde, verschillende doseringen fase III studies: de SHIELD, INSURE, en ENDURE studie. De producent van adalimumab (en tevens subsidieverstrekker) van de studie was betrokken bij het design, de uitvoering, de data verzameling, data management, de data analyse, de interpretatie van de data en het opstellen en reviewen van het manuscript.

De SHIELD-studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde fase II studie die het effect van secukinumab (subcutaan), aanvullend aan immunosuppressieve therapie onderzocht bij patiënten > 18 jaar met de ziekte van Behçet met een actieve of inactieve intermediaire uveïtis, een uveïtis posterior uveïtis of panuveïtis, die meer dan twee recidieven van uveïtis hadden gehad in de voorgaande zes maanden. Groep 1 (N=39) ontving 300 mg secukinumab iedere twee weken gedurende 24 weken. Groep 2 (N=39) ontving 300 mg secukinumab iedere vier weken gedurende 24 weken. Groep 3 (N=40) ontving een placebo iedere twee weken gedurende 24 weken. Alle drie de groepen ontvingen daarnaast immunosuppressieve therapie die gedurende de trial gefaseerd werd afgebouwd indien de uveïtis dit toeliet.

De INSURE-studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde fase II studie die het effect van secukinumab (subcutaan), aanvullend aan immunosuppressieve therapie onderzocht bij patiënten > 18 jaar met een actieve intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis (VH ≥ 2 en geen ziekte van Behçet). Groep 1 (N=8) ontving 300 mg secukinumab iedere twee weken gedurende 28 weken. Groep 2 (N=10) ontving 300 mg secukinumab iedere vier weken gedurende 28 weken. Groep 3 (N=8) ontving 150 mg secukinumab iedere vier weken gedurende 28 weken. Groep 4 (N=5) ontving een placebo iedere twee weken gedurende 28 weken. Deze studie werd vroegtijdig beëindigd in verband met het ontbreken van effectiviteit van secukinumab in de SHIELD-studie. Gezien de kleine aantallen is deze niet verder uitgewerkt in de literatuuranalyse.

De ENDURE-studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde fase II studie die het effect van secukinumab (subcutaan), aanvullend aan immunosuppressieve therapie onderzocht bij patiënten > 18 jaar met een inactieve, chronische, intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis in één of beide ogen (VOK < 1+ of VH < 1+ in de zes weken voorafgaand aan screening en geen ziekte van Behçet), die immunosuppressieve therapie kregen in de voorgaande drie maanden voor de preventie van uveïtis. Groep 1 (N=29) ontving 300 mg secukinumab iedere twee weken gedurende 24 weken. Groep 2 (N=31) ontving 300 mg secukinumab iedere vier weken gedurende 24 weken. Groep 3 (N=31) ontving 150 mg secukinumab iedere vier weken gedurende 24 weken. Groep 4 (N=34) ontving een placebo iedere twee weken gedurende 24 weken.

Bij patiënten met een inactieve uveïtis werd het afbouwen van corticosteroïden gestart vanaf week 1. Bij patiënten met een actieve uveïtis werd gestart bij een vermindering van ≥ 2 VH scores of een totale afwezigheid van VH, met een bijkomende vermindering van cellen in de VOK en oplossing van retinale infiltraten of vasculitis. Er werd stapsgewijs iedere 1 tot 2 weken afgebouwd met als doel < 10 mg/ dag of enige andere immunosuppressieve therapie tot < 50% van baseline gebruik. Er werd een gestandaardiseerde score berekend, gebaseerd op de dosering per dag of per week (in mg/kg/dag).

Resultaten

1. Gradering glasvocht (cellen en/of haze)

De SHIELD-studie (Dick, 2013) rapporteerde bij patiënten met een actieve of inactieve uveïtis en Behçet’s ziekte (met een mediane VH-score voor iedere groep van 1,00 op baseline) geen verschil in afname van VH score tussen de secukinumab 2wk groep (mediane verschil: -0,5) de secukinumab 4wk groep (mediane verschil: -0,5) en de placebogroep (mediane verschil: -0,5) (p>0,05) na 24 weken. Er waren 15/39 patiënten (38,5%) in de 300 mg/wk groep (RR 1,67; 95% BI 0,83 tot 3,35), 23/39 patiënten (59%) in de 300 mg/ 4 wk groep (RR 2,56; 95% BI 1,36 tot 4,80) vergeleken met 9/39 patiënten (23,1%) in de placebogroep die één stap vermindering of geen toename in VH-score hadden.

De INSURE-studie (Dick, 2013) rapporteerde bij patiënten met een actieve uveïtis geen verschil in VH-score verandering vanaf baseline tussen de verschillende secukinumab groepen: -1,00±1,04 (300 mg, 2wk groep); -1,35±0,58 (300 mg, 4wk groep); -0,88 ±0,84 (150 mg, 4wk groep) en -1,13±0,25 (de placebogroep). Deze data werden niet statistisch geanalyseerd vanwege het vroegtijdig beëindigen van de studie.

De ENDURE-studie (Dick, 2013) rapporteerde bij patiënten met een inactieve, chronische uveïtis niets over gradering glasvocht.

2. Cystoïd macula oedeem

Dick (2013) rapporteerde deze uitkomstmaat niet.

3. Verlagen van corticosteroïden

Bij patiënten met een actieve of inactieve uveïtis en Behçet’s ziekte (Dick, 2013: SHIELD) was er een statistisch significante grotere afname in de dosering van immunosuppressieve medicatie omgerekend naar milligrammen prednison per dag in de secukinumab 2wk groep (-1,7 ± 4,9, p=0,034) en de secukinumab 4wk groep (-3,0 ± 4,3, p=0,015) in vergelijking met placebo (-0,03 ± 4,9), waarbij moet worden opgemerkt dat de gebruikte scoremaat voor prednisolon-equivalente immunosuppressieve medicatie niet in andere studies is gebruikt en niet werd gerapporteerd of dit ook met een klinisch relevante verandering van de dosering correspondeerde.

Bij patiënten met een actieve uveïtis (zonder Behçet’s ziekte) was de mediane score 0,00 voor de verandering in immunosuppressieve therapie voor alle secukinumab groepen vergeleken met 1,83 in de placebo groep. Deze data werden niet statistisch geanalyseerd vanwege het vroegtijdig beëindigen van de studie.

Bij patiënten met een chronische inactieve uveïtis werd geen verschil gevonden in vermindering van de overige immunosuppressieve medicatie tussen de groepen secukinumab: 300 mg/2wk (-2,55 ± 3,22), 300mg/4wk (-2,81 ± 2,85) 150 mg/4wk (-2,92 ± 2,87) en placebo (-2,13 ± 3,05).

4. Optreden van recidieven

De SHIELD-studie (Dick, 2013) rapporteerde geen verschil in het optreden van recidieven bij de secukinumab 300mg/2wk groep (OR: 1,4 (95% BI 0,6 tot 3,1), p=0,445) en de secukinumab 300 mg/4wk groep (OR: 1,8 (95% BI 0,8 tot 4,0), p=0,170) in vergelijking met placebo. Er waren 15/39 patiënten (38,5%) in iedere secukinumab groep die geen recidieven ondervonden gedurende 24 weken vergeleken met 11/39 patiënten (28,2%) in de placebogroep.

De ENDURE-studie (Dick, 2013) rapporteerde geen verschil in tijd tot optreden van een recidief.

5. Bijwerkingen

SHIELD-studie: (Dick, 2013) Oculaire adverse events kwamen vaker voor in de secukinumab groepen, met name in de 300 mg/2wk, dan in de placebogroep. Twee patiënten (één in beide secukinumabgroepen) discontinueerden medicatie vanwege oculaire adverse events.

Non-oculaire adverse events kwamen vaker voor in beide secukinumab groepen (29/39 patiënten (74,4%) vergeleken met de placebogroep 23/39 patiënten (59%). Vijf patiënten discontinueerden secukinumab in verband met non-oculaire adverse events: drie in de 300 mg/2wk en twee in de 300mg/4 wk groep.

De meest voorkomende serious adverse events waren verergering van Behçet’s disease, uveïtis en folliculitis. Vier patiënten rapporteerden ten minste één oculaire serious adverse event in het studie oog (300 mg/4wk: twee patiënten; 300 mg/2 wk: één patiënt en placebo: één patiënt). Zeven patiënten rapporteerden serious adverse events in het andere oog: 300 mg/4wk: twee patiënten; 300 mg/2 wk: twee patiënten en placebo: drie patiënten.

Er waren meer patiënten in de secukinumab groepen 5/39 patiënten (12,8%) met een non-oculaire serious adverse event dan in de placebogroep 1/39 patiënten (2,6%). Eén patiënt kwam te overlijden als gevolg van een trombo-embolisch event wat niet gerelateerd leek aan studiemedicatie. Het stoppen met medicatie vanwege een adverse event werd vaker gedaan in de secukinumab 300 mg/2wk groep (4/39 patiënten, 10,3%) dan in de secukinumab 300mg/4wk (3/39 (7,7%) en placebogroep (0 patiënten).

ENDURE-studie

Meer patiënten in de secukinumab groepen ervaarden oculaire adverse events vergeleken met de placebogroep. Meer patiënten ervaarden non-oculaire adverse events in de secukinumab groepen: 77,4%; 24/31 patiënten (300 mg/4 wk en 150mg /4 wk), 62,1% en 18/29 patiënten (300 mg/2 wk) vergeleken met de placebogroep: 57,6%; 19/33 patiënten. Vijf patiënten (300 mg/4wk: twee patiënten; 300 mg/2 wk: twee patiënten) en placebo: één patiënt discontinueerde studiemedicatie vanwege non-oculaire adverse events.

Eén patient (secukinumab 300mg/2wk groep) had een oculaire serious adverse event.

Het percentage patiënten met non-oculaire serious adverse events was 3,4% (1/29) en 3,2% (1/31) in de secukinumab 300 mg/2wk en 300 mg/4 wk respectievelijk. Twee patiënten (één in de 300 mg/4wk en één in de placebogroep) stopten met de studie medicatie vanwege non-oculaire serious adverse events. Niemand uit de studie kwam te overlijden. De meest frequente adverse events waren nasopharyngitis, hoofdpijn en gewrichtspijn.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ontstekingsactiviteit (gradering glasvocht (‘haze’), is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (-1, risk of bias, gezien onder andere incompleet rapporteren van uitkomstmaten en mogelijke bias door funding) en gezien het geringe aantal patiënten (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Er is geen GRADE-beoordeling voor cystoïd macula oedeem in verband met het ontbreken van studies.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verlagen van corticosteroïden bij een inactieve of actieve uveïtis is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en gezien overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verlagen van corticosteroïden bij een chronische uveïtis is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en gezien overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat het optreden van recidieven is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en gezien overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen (gradering glasvocht (‘haze’), is met twee niveaus verlaagd gezien een enkele studie en met een gering aantal patiënten (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Vergelijking 2: Interleukine-17 remmer (secukinumab): verschillende doseringen, verschillende toedieningsroutes

Beschrijving studies

Letko (2015) is een gerandomiseerde, dubbelblinde, dose -ranging fase II studie die het effect van secukinumab in verschillende doseringen onderzocht bij patiënten (19 tot 75 jaar) met een actieve, chronische niet-infectieuze uveïtis niet-anterior (VH-score ≥ 1+). Groep 1 (N=12) ontving 300 mg secukinumab subcutaan iedere twee weken gedurende acht weken. Groep 2 (N=13) ontving 10 mg/kg secukinumab intraveneus (IV) iedere twee weken gedurende acht weken. Groep 3 (N=12) ontving 30mg/kg secukinumab IV iedere vier weken gedurende acht weken. De ontstekingsactiviteit werd bepaald aan de hand van VH-gradering met behulp van (gedilateerde) funduscopie. VH werd gegradeerd als: 0 (geen); 0,5+ (trace); 1+; 2+; 3+; 4+. Responder rates werden gedefinieerd als: 1) vermindering van VH-score ≥ 2 stappen of een VH score van 0 of 0,5+ (op dag 57) zonder een toename in corticosteroïden of 2) een vermindering in corticosteroïde gebruik ≤ 10 mg/dag (zonder verergering van de uveïtis). De producent van secukinumab (en tevens subsidieverstrekker) van de studie was betrokken bij het design en de uitvoering van de studie, data collectie, data management, data analyse, interpretatie van de data, opstellen, reviewen en goedkeuren van het manuscript.

Resultaten

1. Ontstekingsactiviteit (responder rates)

De responder rates waren 33,1% (4/12) in de 300 mg/2wk subcutaan groep, 61,5% (8/13) in de 10 mg/kg IV groep en 72,7% (8/11) in de 30 mg/kg IV groep, wat significant verschilde tussen de 300 mg subcutaan groep en de 30mg/kg groep IV (MD: 37,0% 95% CI -0,3 tot 69,1%).

a. Gradering glasvocht (cellen en/of haze)

Letko (2015) rapporteerde een afname van minstens 2 stappen in de VH-score bij 33% van de patiënten in de 300 mg subcutaan groep, bij 69% van de patiënten in de 10 mg/kg IV groep en bij 53% van de patiënten in de 30mg/kg IV groep, wat leidt tot een relatief risico van 0,54 (95%BI 0,22 tot 1,34, p=0,19) voor 300 mg subcutaan versus 10 mg/kg IV en 0,46 (95%BI 0,19 tot 1,10, p=0,08) voor 300mg subcutaan versus 30 mg/kg IV.

b. Cystoïd macula oedeem

Letko (2015) rapporteerde deze uitkomstmaat niet.

2. Verlagen van corticosteroïden

Letko (2015) rapporteerde een toename van orale corticosteroïden in de 300 mg subcutaan groep (van 6,3 tot 9,8 mg) en een afname in de 10mg/kg IV groep (van 8,4 tot 0,8) en in de 30 mg/kg IV groep (van 9,2 tot 0,0). Dit werd niet statistisch getoetst.

3. Recidieven

Letko (2015) rapporteerde deze uitkomstmaat niet.

4. Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn (32,4%), vermoeidheid (13,5%) en nasopharyngitis (13,5%). De meest voorkomende oog-gerelateerde bijwerkingen waren oogpijn (8,1%) en wazig zicht (8,1%). Hoofdpijn werd gerapporteerd in 41,7% van de 300 mg subcutaan groep, 23,1% van de 10 mg/kg IV groep en 33,3% van de 30 mg/kg IV groep. Er bleek geen verschil in bijwerkingen tussen de verschillende doseringen.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten gradering glasvocht (‘haze’), het verlagen van corticosteroïden en bijwerkingen is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (-1, risk of bias) en gezien het geringe aantal patiënten (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Er is geen GRADE-beoordeling voor cystoïd macula oedeem en het optreden van recidieven in verband met het ontbreken van studies.

Vergelijking 3: Interleukine-6 remmer (tocilizumab): verschillende doseringen

Beschrijving studies

Sepah (2017) is een multicenter gerandomiseerde, dubbelblinde, dose-ranging studie die het effect van tocilizumab in verschillende doseringen onderzocht bij patiënten (> 18 jaar) met een actieve, non-infectieuze uveïtis niet-anterior (VH-score ≥ 1+). Groep 1 (N=18) ontving 4mg/kg tocilizumab IV iedere 30 dagen gedurende 5 maanden (lage doseringsgroep). Groep 2 (N=19) ontving 8mg/kg tocilizumab IV iedere 30 dagen gedurende 5 maanden (hoge doseringsgroep). VH score, cystoïd macula oedeem en bijwerkingen werden gerapporteerd. Corticosteroïden werden vanaf week 4 afgebouwd. De studie werd uitgevoerd met hulp van een nieuwe medicatie grant van de Food and Drug Association en het medicament werd verstrekt door de fabrikant.

Resultaten

1. Gradering glasvocht (cellen en/of haze)

De VH-score nam af met -0,63 in de lage doseringsgroep en met -0,91 in de hoge doseringsgroep. Deze verschillen in VH-score verandering werden niet statistisch getoetst tussen de groepen (Sepah, 2017). Het percentage dat een VH-score vermindering van ≥ 2 stappen was 4/18 patiënten (22,2%) in de lage doseringsgroep en 6/19 patiënten (31,6%) in de hoge doseringsgroep wat leidde tot een risk ratio van 0,70 (95% BI 0,24 tot 2,09).

2. Cystoïd macula oedeem

De afname in macula dikte was -131,5±41,56µm in de lage doseringsgroep (baselinewaarde: 411,97±215,43 µm) en -38,92±13,7 µm (baselinewaarde 308,76±91,03) in de hoge doseringsgroep: (MD: -92,58, 95% BI -112,74 tot -72,42) (Sepah, 2017). Hierbij moet vermeld worden dat er binnen de groepen een grote spreiding was en de verschillen op baseline hier mogelijk ook van invloed zijn.

3. Verlagen van corticosteroïden

Bij aanvang van de studie gebruikten vijf personen in de lage doseringsgroep systemische steroïden en twee personen in de hoge doseringsgroep. Na zes maanden gebruikte één persoon nog systemische steroïden (in de lage doseringsgroep) (Sepah, 2017).

4. Optreden van recidieven

Sepah (2017) rapporteerde deze uitkomstmaat niet.

5. Bijwerkingen

De meest voorkomende systemische bijwerkingen die werden gerapporteerd waren sinus congestie en rhinorrhea en bovenste luchtweginfecties. Deze bijwerkingen leken niet gerelateerd aan de medicatie. In de hoge doseringsgroep trad er twee keer een laag absoluut neutrofielen aantal op. Bij drie ogen trad er een verhoogde intra-oculaire oogdruk op. In één geval werd er cataract ontwikkeld en in één geval trad er een posterieure glasvochtloslating op. Deze leken niet gerelateerd aan de medicatie. In beide doseringsgroepen verergerde de ontsteking bij één persoon (Sepah, 2017).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat gradering glasvocht (‘haze’), cystoïd macula oedeem, verlagen van corticosteroïden en bijwerkingen is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (-1, risk of bias, vanwege onder andere verschillen in baselinewaarden ondanks randomisatie, hoge uitval en mogelijke funding bias) en gezien het geringe aantal patiënten (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Er is geen GRADE-beoordeling voor het optreden van recidieven in verband met het ontbreken van studies.

Vergelijking 4: Interleukine-6 remmer (sarilumab) versus placebo

Beschrijving studies

Heissigerová, 2019 is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerde fase II studie (de SATURN-studie) die het effect van sarilumab (subcutaan) onderzocht bij patiënten > 18 jaar met een uveïtis niet-anterior. Groep 1 (N=38) ontving 200 mg sarilumab iedere twee weken gedurende 16 weken. Groep 2 (N=20) ontving een placebo iedere twee weken gedurende 16 weken. Vitreous haze (VH) werd op twee manieren beoordeeld: 1) aan de hand van een ‘reading center assessment’, beoordeeld op basis van fundus fotografie in kleur en 2) op basis van funduscopie door de onderzoeker. Beide methoden werden vervolgens gegradeerd volgens de Miami 9 step scale. Het verlagen van corticosteroïden werd gedefinieerd als een einddosis van < 10 mg/dag werd behaald. Dit werd gedaan mits er sprake was van een centrale subfield dikte van een afname van ≥ 20% in het oog waar macula oedeem aanwezig was, een best gecorrigeerde visus verbetering van ≥ 10 letters, een 2-staps verbetering van VH of een vermindering van retinale vasculitis op twee opeenvolgende controles. Effectiviteit werd gedefinieerd als een verlaging van VH ≥ 2 stappen of de verlaging van corticosteroïden tot < 10 mg/dag. Macula oedeem werd bepaald door middel van OCT centrale subfield dikte in µm. De producent van sarilumab (en tevens subsidieverstrekker) van de studie was betrokken bij het design, de uitvoering, de data analyse, en het opstellen van het manuscript.

Resultaten

1. Ontstekingsactiviteit

Er was sprake van een vermindering van ontstekingsactiviteit (volgens de reading center assessment ≥ 2 staps reductie in VH of een verlaging van de corticosteroïden (tot < 10 mg/dag) bij 46,1% van de sarilumab groep en in 30% van de placebogroep, hetgeen statistisch niet van elkaar verschilde (p=0,2354) terwijl dit wel statistisch significant verschilde indien dit werd beoordeeld volgens de investigator assessment: 64% sarilumabgroep versus 35% placebo (p=0,0372).

a. Gradering glasvocht (vitreous haze)

Voor de subgroep met een VH score van ≥ 2 op baseline werd met de reading center assessment een statistisch significant verschil (p=0,0255) gevonden in verandering van VH score tussen de sarilumabgroep (-2,1 (n=11) en de placebogroep (-1,7 (n=19)). Voor dezelfde subgroep (VHscore van ≥ 2 op baseline) werd met de investigator assessment een statistisch significant verschil (p=0,0170) gevonden in verandering van VH score tussen de sarilumabgroep (-2,5 (n=3)) en de placebogroep (-1,2 (n=11)).

b. Cystoïd macula oedeem

Heissigerová (2019) rapporteerde een grotere afname in macula dikte in de sarilumab groep (baseline waarde: 338±156, afname -46,8µm (14%) vergeleken met de placebogroep (baselinewaarde: 306±59, toename +2,6µm (<1%)), hetgeen statistisch niet significant verschillend was (MD: 44,20; 95% BI-2,40 tot 90,80, p=0,0683).

2. Verlagen van corticosteroïden

Deze uitkomstmaat werd alleen in combinatie met de verandering in VH-score gerapporteerd als ‘ontstekingsactiviteit’.

3. Optreden van recidieven

Heissigerová (2019) rapporteerde deze uitkomstmaat niet.

4. Adverse events

Heissigerová (2019) rapporteerde als meest voorkomende oculaire bijwerkingen naast uveïtis (10,5%), retinale infiltraten: twee patiënten (5,3%) in de sarilumabgroep en één patiënt (5,0%) in de placebogroep. Heissigerová (2019) rapporteerde in 65,8% van de sarilumab (subcutaan) groep non-oculaire bijwerkingen vergeleken met 70% in de placebogroep. De meest gerapporteerde non-oculaire bijwerkingen waren hoesten (7,0% sarilumab en 10% placebo) en hoofdpijn (7,9% sarilumab en 5% placebo). Ten minste één oculaire bijwerking werd gerapporteerd door 25% van de placebogroep en 28,9% van de sarilumab groep (Heissigerová, 2019), waarvan verergering van de uveïtis bij drie patiënten in de sarilumabgroep optrad versus nul patiënten in de placebogroep. Vooraf gespecificeerde bijwerkingen werden gerapporteerd als infecties: (26,3% en 25%), hepatische afwijkingen (7,9% en 0%), neutropenie (7,9% en 0%) in de sarilumab en de placebogroep, respectievelijk, hetgeen statistisch niet verschillend was.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ontstekingsactiviteit is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat macula oedeem is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Er is geen GRADE-beoordeling voor het optreden van recidieven in verband met het ontbreken van studies.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van interleukine-remmers bij de behandeling van kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis?

P: patiënten

Kinderen en volwassenen met een refractaire niet-infectieuze uveïtis (uveïtis anterior, intermediaire uveïtis, uveïtis posterior en panuveïtis) en/of scleritis

I: interventie

• sarilumab
• secukinumab
• tocilizumab
• anakinra
• canakinumab
• gevokizumab
• ixekizumab
• ustekinumab

C: controle

• placebo
• steroïd-sparende immunosuppressiva
• de andere onder interventies genoemde interleukine remmers (head to head trials)
• T-cel remmers, anti-CD-20, anti-CD-50, anti-α₄β₇-integrine

O: outcome

• ontstekingsactiviteit (falen van de behandeling)
• mogelijkheid om de dosis van corticosteroïden te verlagen
• optreden van recidieven
• bijwerkingen

Patiëntenpopulatie

Alleen studies waarin patiënten (kinderen en/of volwassenen) die met interleukine-remmers behandeld werden vanwege refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis werden geïncludeerd. Het betreft alleen patiënten met uveïtis waarbij de behandeling met topicale, regionale of systemische klassieke steroïd-sparende immunosuppressiva en prednisolon onvoldoende effectief of gecontra-indiceerd is.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte voor de besluitvorming ontstekingsactiviteit een cruciale uitkomstmaat; en de mogelijkheid tot het verlagen van de corticosteroïdendosis, het optreden van recidieven en bijwerkingen als belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep hanteerde voor ontstekingsactiviteit, ook wel in kaart gebracht als falen van de behandeling, de in de studie gebruikte definities mits er in ieder geval één van onderstaande variabelen werden gerapporteerd:

• Cellen in de voorste oogkamer (VOK): 0+ (≥ 1 cel); 0,5+ (1 tot 5 cellen); 1+ (6 tot 15 cellen); 2+ (16 tot 25 cellen); 3+ (26 tot 50 cellen); 4+ (> 50 cellen) ), (bij een bundelgrootte van 1x1 mm).
• Gradering glasvocht (cellen en/of haze), gegradeerd als volgt:
  • a) aantal cellen: 0 (geen); 0,5+ (trace); 1+; 2+; 3+; 4+; of
  • b) haze op basis van de Standardization of Uveïtis Nomenclature scale (SUN) (Hornbeak, 2014):0, clear view of fundus, 1+, faint, 2+, moderate, 3+ marked (hazy optic nerve details), intense (minimal/no optic nerve details); of haze op basis van de Miami 9-Step Scale (Davis, 2010): 0: geen haze tot en met 8: maximale haze, met afnemende mate van gedetailleerd zicht op de fundus.
• Macula oedeem beoordeeld op basis van optical coherence tomography (OCT) of fluorescentie angiografie (FAG).
• Vasculitis of capillaire lekkage, beoordeeld met een FAG-score (Tugal-Tutkun, 2010). De FAG-score wordt alleen beschreven indien dit werd vermeld in de studies.
• Scleritis activiteitsscore volgens McCluskey en Wakefield (McCluskey, 1991) of volgens gestandaardiseerde fotografische grading volgens Sen (2011).

Voor de uitkomstmaten het verlagen van corticosteroïden (systemisch) en het optreden van recidieven werden de in de studies gebruikte definities gehanteerd.

Voor de uitkomstmaat bijwerkingen werden oculaire en non-oculaire bijwerkingen onderscheiden. Infecties, vermoeidheid en maligniteiten werden specifiek gerapporteerd.

De werkgroep definieerde voor ontstekingsactiviteit het volgende als een klinisch relevant verschil:

• Een verandering van één stap op de SUN scale (SUN, 2005).
  
  • Inactief: 0 cellen in de VOK (voor uveïtis anterior) en/of gradering glasvocht graad 0.
  • Afname activiteit: 2-staps verlaging in cel-gradering van de VOK (of glasvocht haze) of een verlaging naar graad 0.
  • Remissie: inactiviteit voor tenminste 3 maanden na het stoppen van alle behandeling voor de uveïtis.
  • Toename activiteit: 2-staps verhoging in cel-gradering van de VOK (of glasvocht haze (troebeling)) of een verhoging van graad 3+ naar 4+.
• Een verandering van twee stappen op de Miami scale (voor intermediaire uveïtis, uveïtis posterior en panuveïtis) (Davis, 2010).
• Een verandering van vier stappen op de scleritis activiteitsscore (McCluskey, 1991)
• Een verandering van één stap op de gestandaardiseerde fotografische grading volgens Sen (2011).

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com is op 22 maart 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en observationeel onderzoek gepubliceerd vanaf de search van de vorige richtlijn (2011). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De overkoepelende literatuurzoekactie, gericht op biologicals bij uveïtis leverde 409 treffers op. Voor deze module over interleukine-remmers werden studies vervolgens geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review (gezocht in ten minste twee databases, risk of bias beoordeling aanwezig en de resultaten van individuele studies voldoende gepresenteerd) of RCT of ander vergelijkend onderzoek waarin een vergelijking is gemaakt tussen interleukine-remmers en één van bovengenoemde controles bij kinderen of volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis. Daarnaast moest tenminste één van de bovengenoemde uitkomstmaten zijn gerapporteerd.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie zes studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens twee studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en vier studies definitief geselecteerd.

Resultaten

Vier onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.