Diagnostiek ZOL: waarde transvaginale echo

Beoordeeld: 01-12-2016

Uitgangsvraag

Welke plaats heeft de transvaginale echo in de diagnostiek in het eerste trimester van de zwangerschap voor de het diagnosticeren van een EUG?

Aanbeveling

Maak een transvaginale echo bij zwangere vrouwen in het eerste trimester met klachten van vaginaal bloedverlies en/of buikpijn indien een intra-uteriene zwangerschap nog niet is vastgesteld.

Kijk bij een transvaginale echo naar cavum, cervix, tubahoeken, ovaria en naast en achter de uterus om locatie van een zwangerschap vast te stellen (intra-uterien, tubaire en niet-tubaire ectopische zwangerschappen).

Stel de diagnose complete miskraam bij een echoscopisch leeg cavum zonder vooraf bevestigde intra-uteriene zwangerschap pas als een EUG is uitgesloten.

Overwegingen

Kunstfouten bij de EUG diagnostiek worden meestal gemaakt omdat de diagnose EUG niet in de differentiaaldiagnose wordt opgenomen bij vrouwen met vaginaal bloedverlies en aspecifieke echoscopische bevindingen. Ook op spoedeisende hulpafdelingen en huisartsenposten is de diagnose EUG soms een blinde vlek. Een als routine uitgevoerde zwangerschapstest bij (fertiele) vrouwen met pijn in de onderbuik (zie Multidisciplinaire Richtlijn acute buikpijn) en/of abnormaal vaginaal bloedverlies kan het missen van de diagnose EUG voorkomen. Indien de zwangerschapstest positief is, is een gynaecologisch consult - waarvan transvaginaal echoscopisch onderzoek deel uitmaakt - geïndiceerd.

Welke echoscopische bevindingen zijn relevant voor de diagnose EUG (tubair)?

Met echoscopie kunnen de meeste tubaire EUGs opgespoord worden met een beschreven sensitiviteit van 87-99% en een specificiteit van 94-99% (Kirk, 2014).

Men kan bij vrouwen met een EUG soms de diagnose echoscopisch met grote betrouwbaarheid stellen indien een extra-uteriene vruchtzak, soms met daarin een dooierzak of zelfs een (vitale) foetus, zichtbaar is) (Kirk, 2014).

Suggestief maar niet bewijzend voor de diagnose EUG is een zogenaamde ectopische massa, een wisselend echogeen proces buiten uterus en ovarium, veroorzaakt door een haematoom in de tuba, ook wel ‘blob-sign’ genoemd. De sensitiviteit, specificiteit, positief en negatief voorspellende waarde zijn respectievelijk 84%, 99%, 96% en 95% voor een tubaire EUG (Kirk, 2014).

Vrij vocht in het cavum Douglasi komt in 28 - 56% voor bij een EUG (vrij bloed) (Kirk, 2014) maar kan ook een fysiologische bevinding zijn (peritoneaal vocht, ovulatiebloeding).

Bij een EUG hoeft het niet direct te wijzen op een ruptuur van de tuba maar kan ook voorkomen bij bloedverlies vanuit het distale deel van de tuba c.q. bij tubaire abortus.

De meest constante echoscopische bevinding bij vrouwen met een EUG is een lege uterusholte. Deze bevinding is echter weinig specifiek en omvat de volgende differentiaaldiagnoses (met tussen haakjes suggesties voor differentiatie):

Niet zwanger (Is de zwangerschapstest positief?);
Status na recente miskraam (Past de anamnese bij een doorgemaakte miskraam met kramp, bloedverlies en weefselverlies? Werd een IUG gezien bij eerdere echoscopie?);
De zwangerschap is (nog) te klein voor echoscopische detectie;
EUG.

Soms wordt een kleine hoeveelheid vocht in het cavum gezien (20% van de gevallen), een zogenaamde pseudosac. Het verschil met een vruchtzak is, dat bij een pseudosac vrij vocht centraal in het cavum gelegen is. Dit vocht is niet met een echodense structuur (halo) omgeven zoals bij een intra-uteriene vruchtzak. (zie ook definitie IUG in hoofdstuk 1) (Kirk, 2014).

Als regel zal men bij twijfel (geen zichtbare IUG, geen zekere EUG) varen op aanvullende diagnostiek door de (seriële) serum-hCG bepaling, de tweede pijler van de EUG-diagnostiek. Dit onderwerp wordt in de module ‘Diagnostiek ZOL en EUG’ besproken.

Wat zijn de bevindingen bij echoscopie bij EUG op andere locaties dan tubair?

Ook zeldzame vormen van de EUG zijn echoscopisch vaak goed vast te stellen zoals de interstitiële EUG, de cervicale EUG en de EUG ingenesteld in de nis van een sectiolitteken.

Typerend voor het echobeeld van de interstitiële zwangerschap is de locatie van de vruchtzak buiten het endometrium terwijl de buitencontour van de uterus soms een toenemende uitbochting vertoont tijdens groei van de zwangerschap, waardoor de myometriumlaag steeds dunner wordt en uiteindelijk ruptureert. Daarom is een vroege diagnose belangrijk. Ten onrechte wordt de interstitiële EUG soms aangeduid met de term ‘cornuale’ zwangerschap: dat is een EUG in een rudimentaire uterushoorn, een volstrekt andere maar eveneens gevaarlijke entiteit.

Ook de cervicale EUG is als regel eenvoudig echoscopisch vast te stellen; hoe vroeger, hoe duidelijker, hoe beter hierbij de prognose is. Bij echoscopisch onderzoek wordt een leeg cavum uteri gezien met een zwangerschap onder het ostium internum. Bij gevorderde zwangerschappen wordt de diagnose soms gemist doordat het corpus uteri achter de vruchtzak schuilgaat en de anatomische situatie niet meer goed herkend kan worden.

Concluderend is de echoscopie de hoeksteen van de diagnostiek naar EUG waarbij zowel de tubaire EUG als de meer zeldzame EUG-vormen op andere locaties kunnen worden gevonden.

Bij echoscopisch onderzoek moeten minimaal de cervix, het cavum uteri, het myometrium inclusief tubahoeken, ovaria, adnexregio en cavum Douglasi bekeken worden bij het zoeken naar de lokalisatie van de zwangerschap. Indien de onderzoeker onvoldoende ervaring heeft in het systematisch verrichten van echoscopisch onderzoek dient er supervisie te worden gegeven.

In geval van een lege uterus zonder andere aanwijzingen voor intra- dan wel extra-uteriene graviditeit vormt dit de opmaat naar verder onderzoek met biochemische bepalingen, waaronder hCG, om de diagnostiek rond te krijgen aangezien het missen van een EUG ernstige consequenties kan hebben. Hiervoor wordt verwezen naar de module ‘Diagnostiek ZOL en EUG’. De diagnose miskraam kan dan ook alleen worden gesteld indien bij eerdere echoscopie een intra-uteriene vruchtzak werd gezien. Ook bij een ectopische massa en vrij vocht dient nadere hCG diagnostiek te worden ingezet.

Indien er een tubaire EUG echoscopisch wordt vastgesteld kan de behandeling volgens deze richtlijn worden uitgevoerd.

Bij zeldzamere locaties van de EUG (o.a. interstitieel, cervicaal) dient overleg plaats te vinden met experts op dit gebied met ruimere ervaring van de behandeling van deze zwangerschappen. Afwachten kan leiden tot complicaties en het minder succesvol uitvoeren van de behandeling.

De behandeling van de zeldzame interstitiële en cervicale EUG valt buiten het bestek van deze richtlijn.

Onderbouwing

Achtergrond

Ooit was de diagnostische laparoscopie het belangrijkste diagnosticum bij verdenking op een EUG. Tegenwoordig ligt deze rol bij de transvaginale echoscopie, die algemeen beschouwd wordt als de hoeksteen van de EUG diagnostiek (Ankum 1993a). Samen met de kwalitatieve en kwantitatieve bepaling van het zwangerschapshormoon humaan choriongonadotrofine (hCG) in respectievelijk urine en serum wordt een zeer betrouwbare gecombineerde diagnostiek mogelijk (Ankum, 2000; Jurkovic, 2011).

Het echoscopisch vaststellen van een intra-uteriene zwangerschapsring sluit een EUG vrijwel uit, behalve bij de zeldzame heterotope zwangerschap (bij incidentie 1 per 15.000 zwangeren, maar veel frequenter in de sub-fertiliteitspopulatie waar zowel meerlingen als tubapathologie vaak voorkomen) (Kratschla, 2012; Perkins, 2015). Indien er bij een zwangere geen intra-uteriene zwangerschap wordt gevonden dient gezocht te worden naar andere echoscopische aanwijzingen voor een EUG.

Zoeken en selecteren

De werkgroep heeft besloten geen systematische literatuuranalyse te verrichten om de uitgangsvraag te beantwoorden. Vanuit een recente systematische review (Kirk 2014) en een oriënterende search was er voldoende en kwalitatief goede informatie voor het beantwoorden van deze vraag.

Referenties

Ankum WM, Van der Veen F, Hamerlynck JVThH, Lammes FB. Laparoscopy; A dispensable tool in the diagnosis of ectopic pregnancy? Hum Reprod 1993a;8:1301-6.
Ankum WM, Van der Veen F, Hamerlynck JVThH, Lammes FB. Transvaginal sonography and human chorionic gonadotrophin measurements in suspected ectopic pregnancy; a detailed analysis of a diagnostic approach. Hum Reprod 1993b; 8:1307-11.
Ankum WM. Editorial: Diagnosing suspected ectopic pregnancy; HCG monitoring and transvaginal ultrasound lead the way. BMJ 2000;321:1235-6.
Hajenius PJ, Mol BWJ, Nieuwkerk PT, Engelsbel S, Bossuyt PMM, Van der Veen F, Ankum WM, Lammes FB. Eindverslag Ontwikkelingsgeneeskunde Project OG93/007: De waarde van niet-invasieve diagnostiek en behandeling van de Extra Uteriene Graviditeit. ZiekenfondsRaad, Amstelveen; 1997.
Jurkovic D1, Wilkinson H. Diagnosis and management of ectopic pregnancy. BMJ. 2011 Jun 10;342.
Kadar N. Diagnosis and treatment of extrauterine pregnancies. New York: Raven Press, 1990; 174-8.
Kirk E, Bottomley C, Bourne T. Diagnosing ectopic pregnancy and current concepts in the management of pregnancy of unknown location. Human reproduction update 2014, 20 250
Kirk E, Papageorghiou AT, Condous G, Tan L, Bora S, Bourne T. The diagnostic effectiveness of an initial transvaginal scan in detecting ectopic pregnancy. Hum Reprod 2007;22:28248.
Kratschla-Apochal A, Nauer C, Bolla D. Heterotopic Pregnancy after Natural Conception: A Case Report. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2012 Jul;72(7):639-642.
Perkins KM1, Boulet SL, Kissin DM, Jamieson DJ; National ART Surveillance (NASS) Group. Risk of ectopic pregnancy associated with assisted reproductive technology in the United States, 2001-2011. Obstet Gynecol. 2015 Jan;125(1):70-8.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-12-2016

Laatst geautoriseerd : 01-12-2016

Geplande herbeoordeling : 01-01-2022

Deze richtlijn dient te worden herzien binnen een termijn van maximaal 5 jaar na publicatie in het NTOG en op de website van de NVOG en op de Richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl).

Verder moet herziening overwogen worden wanneer nieuwe wetenschappelijk verantwoord vastgestelde inzichten belangrijke wijzigingen in de gegeven aanbevelingen en conclusies van deze richtlijn noodzakelijk maken. Daarnaast is het van belang de belangrijke andere bestaande richtlijnen te volgen en bij herziening van de inhoud daarvan herziening van deze richtlijn te overwegen. Tenslotte dient herziening ook overwogen te worden wanneer op de geformuleerde kennishiaten een afdoend wetenschappelijk verantwoord antwoord is gegeven.

De NVOG is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Doel van de richtlijn

Een vrouw met een extra-uteriene graviditeit (EUG) kan zich presenteren zonder of met klachten. Klassieke klachten zijn buikpijn en/of bloedverlies bij een positieve zwangerschapstest. De echoscopische bevindingen kunnen daarbij direct bevestigend zijn voor de diagnose waarbij een zwangerschapsweefsel wel of niet intra/extra-uterien wordt gezien. Een minderheid van deze patiënten zal een EUG hebben. In deze situatie van Zwangerschap met Onbekende Lokalisatie (ZOL; pregnancy with unknown location (PUL)) is het van belang om de diagnose EUG of vroege vitale of niet vitale intra-uteriene zwangerschap accuraat en in een vroeg stadium rond te krijgen. Het serum- hCG in combinatie met een transvaginale echoscopie speelt hierbij een grote rol.

Er zijn verschillende behandelingsopties voor een EUG: een afwachtend beleid (monitoren), een niet- invasieve methotrexaat (MTX) behandeling of een operatieve behandeling. Geprobeerd moet worden de meest effectieve behandeling te kiezen die aansluit bij een (eventueel toekomstige) kinderwens. In deze richtlijn wordt besproken hoe de diagnose EUG te stellen en worden aanbevelingen gedaan ten aanzien van de behandelingsmogelijkheden. Deze richtlijn moet ertoe bijdragen dat elke hulpverlener die een patiënte met een mogelijke ZOL/EUG ziet deze zo effectief en veilig mogelijk kan onderzoeken en behandelen, dan wel verwijzen (zie multidisciplinaire richtlijn “Diagnostiek acute buikpijn bij volwassenen”). Hierdoor kan zwangerschap gerelateerde morbiditeit en mortaliteit worden gereduceerd (Van Mello, 2012).

De NVOG richtlijn “Tubaire EUG, diagnostiek en behandeling” werd in 2001 goedgekeurd. Inmiddels zijn er relevante studies verricht op het gebied van diagnostiek en de niet-invasieve en chirurgische interventies die patiënten met een EUG mogelijk een betere behandeling kunnen bieden.

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is primair geschreven voor gynaecologen maar kan gebruikt worden door andere beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een zwangerschap en ZOL/EUG, zoals huisartsen, verloskundigen, SEH-artsen (en andere specialisten die betrokken zijn bij een acute buik), echoscopisten en abortusartsen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een Monodisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van de NVOG. De werkgroepleden zijn door de NVOG gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Namens de NVOG

Dr. M.H. van der Gaast, gynaecoloog, Havenziekenhuis, Rotterdam (voorzitter) Dr. W.M. Ankum, gynaecoloog, AMC, Amsterdam

Dr. S.F.P.J. Coppus, gynaecoloog, Radboudumc, Nijmegen Dr. F. Mol, gynaecoloog, AMC, Amsterdam

Dr. A. J.C.M. van Dongen, gynaecoloog, Radboudumc, Nijmegen Dr. N. M. van Mello, gynaecoloog, Radboudumc, Nijmegen

Dr. I. A.J. van Rooij, gynaecoloog, ETZ, Tilburg

Dr. S. J. Tanahatoe, gynaecoloog, UMCU, Utrecht

Drs. H. Visser, gynaecoloog, Ter-Gooi Ziekenhuis, Hilversum

Methodologische begeleiding van de werkgroep

Mw. A. Rozeboom MSc, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten te Utrecht Drs. E.M.E. den Breejen, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten te Utrecht Dr. M.A. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten te Utrecht

Belangenverklaringen

De “KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Werkgroep-lid	Functie	Nevenfuncties	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Reputatie- management	Extern gefinancierd onderzoek	Kennis-valorisatie	Overige belangen	Getekend
Van der Gaast	Voorzitter, gynaecoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Ja
Ankum	Lid, gynaecoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Ja
Coppus	Lid, gynaecoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Ja
Mol	Lid, gynaecoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Ja
Van Dongen	Lid, gynaecoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Ja
Van Mello	Lid, gynaecoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Ja
Van Rooij	Lid, gynaecoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Ja
Tanahatoe	Lid, gynaecoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Ja
Visser	Lid, gynaecoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Ja
Rozeboom	Junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Ja
Den Breejen	Adviseur Kennis- instituut van Medisch Specialisten	Promovendus, Radboudumc, Nijmegen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Ja
Pols	Senior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Ja

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het vragen van input op het raamwerk van de richtlijn en de daaruit voortvloeiende belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. Daarnaast werden indicatoren ontwikkeld om de implementatie van de richtlijn in de praktijk te bevorderen. Deze zijn ook te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreetrust.org), een internationaal breed geaccepteerd instrument, en op de ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers namens de NVOG, NHG, NPCF, KNOV, IGZ en ZN via een enquête. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen:(AHRQ, NICE, CBO, SUMsearch en SIGN) en naar systematische reviews in de Cochrane Library en via SUMsearch. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Matig	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

	er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE- methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Organisatie van zorg bij EUG en ZOL'.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de Kennislacunes (zie aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd of geaccordeerd.

Literatuur

Bouyer J, Coste J, Fernandez H, Pouly JL, Job-Spira N. Sites of ectopic pregnancy: a 10 year population-based study of 1800 cases. Hum Reprod. 2002 Dec;17(12):3224-30.

Farmacotherapeutisch Kompas. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/

Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, Exalto N. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Hum Reprod. 2006;21:2216-22.

Jurkovic D, Mavrelos D. Catch me if you scan: ultrasound diagnosis of ectopic pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30: 1–7.

Kirk E, Bottomley C, Bourne T. Diagnosing ectopic pregnancy and current concepts in the management of pregnancy of unknown location. Hum Reprod. Update 2014 20 (2): 250 – 61.

RCOG Green-top Guideline No 21. Diagnosis and Management of Ectopic Pregnancy. July 2015.

Schutte JM, Steegers EA, Schuitemaker NW, Santema JG, de Boer K, Pel M, Vermeulen G, Visser W, van Roosmalen J. Netherlands Maternal Mortality Committee. Rise in maternal mortality in the Netherlands. BJOG. 2010 Mar;117(4):399-406.

Van Mello NM, Zietse CS, Mol F, Zwart JJ, van Roosmalen J, Bloemenkamp KW, Ankum WM, van der Veen F, Mol BW, Hajenius PJ. Severe maternal morbidity in ectopic pregnancy is not associated with maternal factors but may be associated with quality of care. Fertil Steril. 2012 Mar;97(3):623-9.

Van Oppenraaij RHF, Goddijn M, Lok CAR Exalto N. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:20-4.

Wilkinson H; Trustees and Medical Advisers. Saving mothers' lives. Reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 2006-2008. BJOG. 2011 Oct;118(11):1402-3; 1403-4.

Richtlijnendatabase

Tubaire Extra Uteriene Graviditeit (EUG) en Zwangerschap met Onbekende Locatie (ZOL)