C2.1 Algemeen

In de LCI­richtlijn over hivinfectie uit 2014 worden de diverse aspecten van hiv, zoals pathogenese, incubatieperiode, ziekteverschijnselen, diagnostiek, verspreiding, algemene preventie en maatregelen naar aanleiding van een geval uitgebreid besproken (LCI, 2014). Graag verwijzen wij naar deze richtlijn. In deze module zullen we nader ingaan op enkele specifieke onderwerpen met betrekking tot hiv, namelijk de herkenning en diagnostiek van een acute hivinfectie en biomedische preventie van een hivinfectie met postexpositieprofylaxe (PEP) en pre­expositieprofylaxe (PrEP). Tevens komen hepatitis C en de met HPV­geassocieerde anale intra­epitheliale neoplasie aan bod.

Epidemiologie

Van alle nieuwe hivinfecties gediagnostiseerd in Nederland tussen 2009 en 2011 waren 78/251 (31%) recent gedefinieerd met behulp van de RITA assay, een aviditeittest die meet of een infectie is opgelopen binnen 180 dagen (Sane, 2014). Van de MSM gediagnostiseerd na 2010 had 28% een negatieve hivtest of een ander bewijs voor een infectie in de voorgaande 6 maanden (Van Sighem, 2014). Ook is het gemiddelde CD4­aantal van MSM bij diagnose gestegen van 245 in 1996 tot 464 in 2013. Hieruit mogen we concluderen dat de hivdiagnose bij MSM steeds eerder wordt gesteld. Bij heteroseksuelen is deze trend tot eerdere diagnose van hivinfectie minder uitgesproken.

Risicogroepen

Afhankelijk van de transmissieroute is een aantal risicogroepen te onderscheiden: MSM, personen met wisselende onbeschermde heteroseksuele contacten, intraveneuze drugsgebruikers en seksuele partners van de net genoemde risicogroepen. Ook personen afkomstig uit of met een partner uit hivendemisch gebied, ontvangers van ongecontroleerde bloed­ en donorproducten en kinderen van hivpositieve moeders (LCI, 2014).

Voor advies rondom testen, zie module C1.

C2.2 Acute hivinfectie

Klinische verschijnselen

Een acute hivinfectie (AHI) gaat in 15­90% van de patiënten gepaard met symptomen (Yerly, 2012; Simel 2013). Deze symptomen zijn over het algemeen aspecifiek. In een meta­analyse van 1253 casus van AHI zijn genitale ulcera, gewichtsverlies, overgeven en lymfadenopathie het meest voorspellend voor een AHI (Wood, 2014).

Belang van het herkennen van acute hivinfectie

Het is om tweeërlei redenen van belang om een AHI te herkennen. Enerzijds vanwege de hoge viruslading in het bloed in deze fase van de infectie en de daarmee gepaard gaande hoge kans op transmissie en anderzijds vanwege het individuele voordeel voor de patiënt om vroeg te starten met antiretrovirale therapie (Marks, 2006; Wawer, 2005; Hollingsworth, 2008).

Door het ontbreken van kennis over de symptomen van een AHI en omdat er vaak geen verband wordt gelegd tussen klachten en risicogedrag, zijn veel patiënten met een AHI zich hiervan niet bewust (Remien, 2009). Ook door zorgverleners wordt niet altijd aan een (acute) hivinfectie gedacht (Trienekens, 2013; Joore, 2016; Joore, 2017).

Testen op acute hivinfectie

Op het moment van start van klachten van een AHI, is er sprake van hivviremie en is een hiv­RNA­test positief. De vierde generatie ELISA­test meet, naast antistoffen, ook het p24­antigeen van het hivvirus. Dit antigeen wordt ongeveer 7 dagen na aanvang van viremie meetbaar (Fiebig, 2003). De vorming van antistoffen duurt meestal 3 tot 6 weken na aanvang van klachten. Een derde generatie hivsneltest, die alleen antistoffen aantoont, zal dus tijdens een AHI negatief zijn. Bij gebruik van PEP kunnen hiv­RNA en antistoffen vertraagd opkomen (NVHB, 2010).

In de meeste gevallen zal een vierde generatie ELISA­test afdoende zijn om een AHI vast te stellen. In bijzondere gevallen, zoals bij zeer recent (afgelopen dagen tot weken) ontstane klachten in combinatie met risico seksueel gedrag en een negatieve vierde generatie ELISA­test, dient het toevoegen van een hiv­RNA­test worden overwogen, om de windowfase te verkleinen. In de Verenigde Staten adviseert de FDA om standaard een hiv­RNA­test te doen indien de ELISA­test negatief is (https://stacks.cdc.gov/view/cdc/23447, https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf.

C2.3 Associatie tussen HPV en anale intra­epitheliale neoplasie (AIN)

Voor verdere informatie verwijzen wij u ook naar de Oncoline­richtlijn anuscarcinoom (Oncoline, 2012). Voor meer informatie over HPV, zie module B5.

De high­risk (of: oncogene) HPV­typen, zoals HPV­16 en ­18 (en in mindere mate ­31, ­33, ­35, ­39, ­45, ­51, ­52, ­56, ­58, ­59 en ­68) (IARC, 2011) kunnen hooggradige dysplasie veroorzaken en geven een risico op maligne transformatie. In hooggradige AIN (HGAIN)­laesies, die als voorstadia van anaal plaveiselcelcarcinoom worden beschouwd, worden dan ook vooral deze typen aangetroffen (Richel, 2014). De incubatietijd voor AIN is onbekend.

Net als bij niet­oncogene HPV­typen verlopen de meeste infecties met oncogene HPV­typen asymptomatisch. De meeste infecties verdwijnen vanzelf; een deel van de infecties persisteert en kan aanleiding geven tot hooggradige dysplasie. Echter, ook hooggradige afwijkingen zijn meestal asymptomatisch, omdat ze zich intra­anaal bevinden en geen massawerking hebben. Meestal worden de afwijkingen bij toeval, of in het kader van screening gevonden.

Hoe snel of traag dit proces verloopt bij anale infectie en dysplasie is niet goed bekend. Vermoed wordt dat hivinfectie dit proces versnelt. Een recente studie in 368 asymptomatische hivgeïnfecteerde MSM vond dat het 5­jaar cumulatieve risico voor anuskanker in 171 mannen die HGAIN had 0,6% was (95% BI 0%­1,8%) (Dalla Pria, 2014).

AIN is prevalenter bij patiënten die immuungecompromiteerd zijn (of zijn geweest) dan in de gezonde populatie. Naast hivpositieve mensen zijn dat onder andere ontvangers van een donornier (Machalek, 2012). Bij hivpositieve patiënten lijkt er een grotere kans op progressie van HGAIN naar anuskanker dan in de hivnegatieve populatie (Machalek, 2012). Vroege start van antiretrovirale therapie lijkt progressie naar anuskanker te vertragen (Duncan, 2015).

Ziekteverschijnselen

Vaak verloopt AIN asymptomatisch en wordt het per toeval ontdekt bij het screenen van hivpositieve MSM. Er kunnen echter klachten aanwezig zijn zoals bloed­slijmverlies, tenesme, anale pijn of jeuk (Oncoline, 2012). Een goede anamnese naar klachten en de algemene conditie van de patiënt wordt dan ook geadviseerd.

AIN­laesies kenmerken zich door dysplastische cellen verspreid over de lagen van het epitheel. Het niveau van het epitheel dat is aangedaan, bepaalt de mate van dysplasie. Wanneer alleen de basale en suprabasale laag van het epitheel zijn aangedaan, spreekt men over laaggradige AIN (LGAIN of AIN 1). Wanneer ook de bovenste twee derde laag van het epitheel is aangedaan, spreekt men van HGAIN (AIN 2 of AIN 3) (Darragh, 2011). HGAIN kan op den duur progressie tonen naar een plaveiselcelcarcinoom van de anus. De kans op progressie naar kanker is niet intensief onderzocht, maar er wordt vanuit gegaan dat dit een kleine minderheid is (zoals in de studie Dalla Pria, 2014, waar ze een percentage van 0,6% vonden), vergelijkbaar met of kleiner dan de kans op maligne ontaarding van cervicale hooggradige dysplasie (CIN2/CIN3) (Machalek, 2012). Het merendeel van de hooggradige AIN­laesies wordt veroorzaakt door oncogene HPV­typen, waarvan HPV­16 en ­18 de belangrijkste zijn (Hoots, 2009). Hoewel HPV­16 in deze risicopopulatie nog steeds een belangrijke rol speelt, wordt meer dan de helft van de laesies veroorzaakt door andere HPV­typen (Richel, 2014).

Diagnostiek AIN

De gouden standaard voor AIN­diagnostiek is hogeresolutie­anoscopie, een combinatie van colposcopie en proctoscopie waarbij het anale slijmvlies onder vergroting, en na applicatie van 3­5% azijnzuur (of lugol), wordt bestudeerd. De meeste hooggradige afwijkingen zijn subtiel en worden met het blote oog gemist. Van afwijkingen dienen altijd biopten genomen te worden voor histopathologisch onderzoek (Richel, 2013).

De werkgroep van Oncoline is van mening dat het op dit moment nog te vroeg is om hivpositieve MSM, of andere risicogroepen, standaardscreening op AIN aan te bieden (Oncoline, 2012).

Behandeling AIN

LGAIN wordt over het algemeen niet behandeld. Omdat er wel een verhoogd risico is op HGAIN worden patiënten na een jaar weer teruggezien. De voorkeursbehandeling van intra­anale HGAIN is electrocauterisatie (of vergelijkbare ablatie zoals infraroodcoagulatie). De behandeling dient plaats te vinden onder geleide van hogeresolutie­anoscopie. Vanwege het hoge recidiefpercentage moet behandeling vaak herhaald worden. Het huidige schema is driemaandelijkse follow­up en zo nodig herhaling van de ablatio. De voorkeursbehandeling voor peri­anale afwijkingen is imiquimod. (Richel, 2013).

Immunisatie

Vaccinatie voor blootstelling beschermt tegen HGAIN (Palefsky, 2011). Het is echter nog onduidelijk in hoeverre primaire preventie door middel van vaccinatie kan bijdragen in AIN­reductie in hivpositieve MSM (Wieland, 2015).

C2.4 Hepatitis C

Hepatitis C­virus (HCV) is een RNA­virus dat hepatocyten infecteert. HCV­infectie vindt voornamelijk plaats via bloed­bloedcontact, zoals bij het delen van naalden bij het injecteren van drugs. Sinds 2000 wordt er een toename gezien in HCV­infecties die via seksueel contact zijn overgedragen, met name onder hivpositieve MSM (Vanhommerig 2015). Onder hivnegatieve MSM worden sporadisch ook HCV­infecties vastgesteld, maar er zijn aanwijzingen dat er onder mensen die voor PrEP in aanmerking komen meer seksueel overgedragen HCV­infecties voorkomen (voorlopige data van het Amsterdam PrEP­project).

Tijdens de acute fase van een HCV­infectie treden er symptomen op bij ongeveer 20% van de geïnfecteerden. Deze klachten kunnen bestaan uit koorts, moeheid, misselijkheid of icterus. Bij 60­85% van de geïnfecteerden ontstaat een chronische HCV infectie, en deze personen blijven infectieus. Hivpositieve patiënten hebben een grotere kans op het ontstaan van een chronische infectie. Complicaties van een chronische infectie ontwikkelen zich meestal na vele jaren en bestaan uit levercirrose, leverfalen en een verhoogd risico op het ontwikkelen van een hepatocellulair carcinoom. Ook buiten de lever kunnen HCV­gerelateerde ziektes optreden, veroorzaakt door circulerende immuuncomplexen. Extrahepatische klachten bij HCV zijn met name lymfoproliferatieve aandoeningen of auto­immuunziekten, zoals cryoglobulinemie, glomerulonefritis, syndroom van Sjögren, huid­ en reumatische klachten en hypothyroïdie.

Een doorgemaakte HCV­infectie biedt geen bescherming tegen het oplopen van een nieuwe HCV­infectie.

De hivbehandelrichtlijn adviseert om hivpositieve MSM met seksueel risico gedrag 2 keer per jaar met ALAT en/of antistoffen op een HCV­infectie te testen (NVHB, 2010). Daarnaast wordt, vanwege het vermoeden van een verhoogd risico op HCV­infectie bij hivnegatieve PrEP­gebruikers, geadviseerd om HCV driemaandelijks te testen voor en tijdens PrEP­gebruik door een antistoffenbepaling. Bij aanwezigheid van antistoffen tegen HCV dient te worden getest met HCV­RNA. Gezien de hoge kosten van de HCV­RNA­test wordt geadviseerd om bij MSM met een doorgemaakte HCV­infectie (en dus reeds positieve antistoffen) 1 keer per jaar te testen op HCV­RNA.

Behandeling van HCV­infectie is mogelijk en wordt gedaan door een internist­infectioloog (of een maag­darm­leverarts) met specifieke expertise op dit gebied.

C2.5 Biomedische preventie van hivinfecties

Postexpositieprofylaxe

Postexpositieprofylaxe (PEP) na een seksaccident kan worden geadviseerd na seksuele blootstelling aan hiv. PEP bestaat uit een combinatie van 3 antiretrovirale middelen die gedurende 4 weken moet worden geslikt. PEP moet zo snel mogelijk na de blootstelling gestart worden, uiterlijk na 72 uur.

Verschillende factoren bepalen of het tot een PEP­advies komt, namelijk de aard van de seksuele handeling, of de bron bekend hivpositief is, behandeld wordt en wat het resultaat daarvan is, of, bij een onbekende bron, of deze tot een risicogroep behoort. Dit is uitgewerkt in het LCI-draaiboek Seksaccidenten (LCI, 2013).

Pre­expositieprofylaxe

Voor de meest up­to­date informatie, zie de Nederlandse PrEP Richtlijn (laatst geraadpleegde versie voor deze richtlijn is van 8 september 2016) via http://nvhb.nl/richtlijnen. In deze richtlijn is onder andere opgenomen wie voor PrEP in aanmerking komt en wat een PrEP­consult inhoudt.

Pre­expositieprofylaxe (PrEP) is een nieuwe biomedische interventie om een hivinfectie te voorkomen. PrEP is het gebruik van antiretrovirale therapie (meestal een combinatietablet van tenofovirdisoproxilfumaraat, TDF, en emtricitabine, FTC) voor hivpreventie bij mensen die hivnegatief zijn en een verhoogde kans hebben op een hivinfectie.

Registratie van FTC/TDF als PrEP bij het EMA is verkregen in juli 2016. Dat houdt in dat FTC/TDF in Nederland voorgeschreven mag worden voor gebruik als PrEP. De werkzaamheid en veiligheid van TDF, al dan niet in combinatie met FTC, als PrEP werd ondertussen onomstotelijk bewezen voor diverse groepen, zoals MSM, heteroseksuelen en mensen die drugs injecteren, en voor zowel dagelijks als niet­dagelijks gebruik (Fonner, 2016). De combinatie van FTC/TDF is al sinds 2012 als hivpreventie­interventie goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) in de Verenigde Staten. Vergoeding van de kosten van FTC/TDF voor PrEP is in Nederland nog niet beschikbaar.

PrEP dient altijd in combinatie met bestaande preventiemaatregelen te worden toegepast, zoals counseling over kans op hiv en soa bij (anale) seks, condoomgebruik, risico’s van drugsgebruik tijdens seks, en de noodzaak om zich frequent te laten testen op soa en op hiv. Ook kan gedacht worden aan begeleiding/verwijzing voor verslaving en overige psychische problematiek. Ten slotte is goede voorlichting over belang van therapietrouw de hoeksteen van een effectief PrEP­beleid want PrEP werkt alleen als het goed wordt ingenomen. Een bijkomend voordeel is dat PrEP­gebruikers betrokken worden bij frequente reguliere soazorg door de gebruikelijke combinatie van driemaandelijkse PrEP­controles met hiv­ en soatesten en counseling.

PrEP is, volgens de WHO­richtlijn uit 2015, een geschikte additionele preventieoptie voor mensen die een “substantieel risico” op een hivinfectie lopen (WHO, 2015). De groepen die het hoogste risico hebben op een hivinfectie zijn MSM en transgender personen met extra risicofactoren zoals het hebben van anale seks zonder condoom met losse partners, een recente soa of een recente postexpositiekuur (PEP) na een seksueel risico­incident. Over het risico op een hivinfectie onder transgender personen is in Nederland weinig bekend. Internationale studies tonen aan dat er een verhoogd risico op een hivinfectie is onder met name transgender vrouwen (bij geboorte mannelijk geslacht toegekend) (Baral, 2013).

Vooral de onderstaande groepen kunnen dus baat hebben bij PrEP in de Nederlandse situatie (hierbij wordt aangenomen dat het risico op een hivinfectie persisteert):

• MSM of transgender personen die de afgelopen 6 maanden anale seks zonder condoom hadden met een mannelijke partner met onbekende hivstatus of met een bekend hivpositieve partner die een (veronderstelde) detecteerbare viral load had;
• MSM of transgender personen bij wie in de afgelopen 12 maanden een rectale soa gediagnosticeerd werd;
• MSM of transgender personen aan wie in de afgelopen 6 maanden een PEP­kuur voorgeschreven werd.

Voor verdere details over het voorschrijven van PrEP, verwijzen we naar de Nederlandse PrEP­richtlijn: http://nvhb.nl/wp-content/uploads/2017/01/PrEP-richtlijn-Nederland-8-september-2016-met-logos.pdf.