Adjuvante immuuntherapie
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van adjuvante immuuntherapie bij oesofaguscarcinoom?
Aanbeveling
Bespreek met patiënten met tumorrest in het resectiepreparaat en R0 resectie na neoadjuvante chemoradiatie voor een plaveiselcel- of adenocarcinoom van de oesofagus, gastro-oesofageale junctie, de behandeling met adjuvant nivolumab1 en wijs patiënten daarbij op de volgende punten:
- Potentiële voordelen: Langere ziektevrije overleving
- Nadelen: Ziekenhuisbezoeken, mogelijk toxiciteit en nog geen overlevingsvoordeel aangetoond
1Deze module is geschreven ten tijde van het voorlopige positieve advies vanuit de commissie BOM. In oktober 2023 is het advies gewijzigd naar een negatief advies. Hiermee is de vergoeding voor adjuvant nivolumab bij de betreffende groep komen te vervallen.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
In de gerandomiseerde studies van Kelly (2021) en Park (2022) wordt het effect van adjuvante immuuntherapie na neoadjuvante chemoradiatie en een curatieve resectie van het plaveisel- of adenocarcinoom van de slokdarm of gastro-oesofageale overgang waarbij in het resectiepreparaat nog sprake is van restziekte onderzocht in vergelijking met een placebo (routinematige follow-up). Voor de cruciale uitkomstmaat totale overleving werd geen klinisch relevant verschil gevonden. Hierbij dient aangetekend te worden dat vooralsnog alleen in de studie van Park, een kleinere fase 2 studie in patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm, overlevingsdata werden gepubliceerd. Er zijn nog geen data gepubliceerd over de totale overleving van patiënten met een adenocarcinoom. Voor de cruciale uitkomstmaat ziektevrije overleving werd een klinisch relevant verschil gevonden in het voordeel van de adjuvante immuuntherapie. De bewijskracht was laag of zeer laag voor alle uitkomstmaten, met name vanwege beperkingen in studieopzet (financiering door de farmaceut) en toepasbaarheid (met betrekking tot de populatie).
Behandeling met immuuntherapie kan leiden tot bijwerkingen, die zich kunnen manifesteren als een -itis van elk willekeurig orgaan. Het absolute percentage patiënten met immuuntherapie-gerelateerde bijwerkingen is laag, maar bijwerkingen kunnen ernstig verlopen. De potentiële bijwerkingen lijken geen negatieve impact te hebben op de kwaliteit van leven.
In geen van beide studies werd gebruik gemaakt van een biomarker om patiënten met potentieel meer baat van immuuntherapie te selecteren. In de gerandomiseerde studie van Kelly (2021) werd in een subgroepanalyse wel gekeken naar de relatie tussen PD-L1 expressie en effectiviteit. Hoewel de PD-L1-negatieve groep wellicht iets minder baat had van de adjuvante immuuntherapie, is er onvoldoende bewijs om deze patiënten de immuuntherapie te onthouden.
In recente jaren is het gebruikelijker geworden om na neoadjuvante chemoradiatie langer te wachten alvorens over te gaan tot een slokdarmresectie, en wordt hiertoe bij een deel van de patiënten pas overgegaan wanneer een slokdarmrecidief of -residu is vastgesteld (waakzaam wachten). In geen van beide studies is beschreven wat het interval was tussen het eind van de chemoradiatie en de slokdarmresectie. Er lijkt dan ook geen reden te zijn om deze subgroep de adjuvante nivolumab te onthouden, maar hier zijn geen data over.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Voor patiënten en hun naasten is het kunnen genezen van slokdarmkanker (totale overleving) het belangrijkste doel van de behandeling. Daarnaast zal het uitstellen van een eventueel recidief voor een patiënt belangrijk zijn. Voor patiënten betekent adjuvante immuuntherapie maximaal een jaar extra behandeling na een reeds intensief behandeltraject van chemoradiatie en majeure chirurgie. Hoewel het absolute percentage patiënten dat bijwerkingen krijgt van de immuuntherapie beperkt is, kunnen deze bijwerkingen ernstig verlopen. Voor patiënten voor wie de belasting van nog een jaar actieve behandeling te zwaar weegt, die in matige conditie zijn na slokdarmresectie en/of door bepaalde co-morbiditeit een hoog risico lopen op bijwerkingen, kan, zeker in afwachting op data over eventuele winst in totale overleving, op individuele basis en in gesprek met patiënt en naasten worden afgezien van adjuvante immuuntherapie.
Kosten (middelenbeslag)
Immuuntherapie, de kosten voor toediening en ziekenhuisbezoek en de behandeling van toxiciteit evenals de extra evaluatiescans hebben een significante impact op de zorgkosten en een niet te onderschatten impact op het milieu. Om deze impact blijvend te verantwoorden, zijn de nog te publiceren uitkomsten op totale overleving in de gerandomiseerde trial van Kelly essentieel. Er zijn nog geen kosten-effectiviteitsdata gepubliceerd.
Het is onduidelijk wat de rationale is voor de behandelduur van 1 jaar. Gezien de financiële en milieu-impact en belasting voor de patiënt zou een kortere behandelduur zeer gewenst zijn, en is het van belang om data te genereren om zo’n kortere behandelduur te kunnen onderbouwen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Het voorschrijven van immuuntherapie is gebonden aan de voorwaarden zoals gesteld in de SONCOS-normen. Het is van groot belang om, gezien de grote diversiteit in potentiële bijwerkingen, beschikking te hebben over een multidisciplinair team met ervaring met immuuntherapie.
Met name in de eerste maanden na slokdarmresectie kunnen postoperatieve complicaties en fenomenen als dumping zorgen voor een grote ziektelast bij patiënten. Nu in deze periode ook immuuntherapie wordt gegeven, is zorgvuldige afstemming door chirurg en internist-oncoloog van vitaal belang. Het zorgpad voor deze patiënten en de frequentie, timing en locatie van controles door de diverse specialismen dient aangepast te worden aan de toevoeging van immuuntherapie. Daarnaast dient de eerste lijn op de hoogte te zijn van de het potentieel voorkomen van levensbedreigende bijwerkingen bij deze behandeling, en moet duidelijk zijn voor patiënt, naasten en huisarts wie eerste aanspreekpunt is bij klachten.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Het toevoegen van adjuvante immuuntherapie na resectie en chemoradiatie van een carcinoom van de slokdarm of slokdarm-maag overgang, in geval er nog sprake is van tumorrest in het resectiepreparaat (d.w.z., geen pathologisch complete respons) lijkt tot een verlenging van de ziektevrije overleving te leiden. Het is nog niet bekend of deze winst in ziektevrije overleving zich ook vertaalt in een effect op totale overleving. Deze module zal worden herzien na het bekend worden van de overlevingsdata. Op basis van de huidige literatuur zijn er geen subgroepen te definiëren bij wie afgezien moet worden van adjuvante immuuntherapie.
Onderbouwing
Achtergrond
Tot 2022 werd geen adjuvante systeemtherapie gegeven na neoadjuvante chemoradiatie en een curatieve resectie van het plaveisel- of adenocarcinoom van de slokdarm of gastro-oesofageale overgang. Nieuwe data over adjuvante immuuntherapie hebben het veld veranderd, en vragen om een herziening van de richtlijn.
Conclusies
Overall survival (squamous cell carcinoma)
|
Low GRADE |
The evidence available thus far, while awaiting OS data from the Kelly 2021 trial, suggests little to no effect of adjuvant immunotherapy on overall survival when compared with a placebo (routine follow-up) in patients with squamous cell carcinoma of the oesophagus or gastro-oesophageal junction who were pre-treated with neoadjuvant chemoradiation.
Source: Park, 2022 |
Overall survival (adenocarcinoma)
|
No GRADE |
While awaiting OS data from the Kelly 2021 trial, there is no evidence on the effect of adjuvant immunotherapy on overall survival when compared with a placebo (routine follow-up) in patients with adenocarcinoma of the oesophagus or gastro-oesophageal junction who were pretreated with neoadjuvant chemoradiation. |
Disease-free survival
|
Low GRADE |
The evidence suggests that adjuvant immunotherapy has a positive effect on disease-free survival when compared with a placebo (routine follow-up) in patients with squamous cell carcinoma or adenocarcinoma of the oesophagus or gastro-oesophageal junction who were pre-treated with neoadjuvant chemoradiation.
Source: Kelly, 2021; Park, 2022 |
Toxicity
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of adjuvant immunotherapy on toxicity when compared with a placebo (routine follow-up) in patients with squamous cell carcinoma or adenocarcinoma of the oesophagus or gastro-oesophageal junction who were pre-treated with neoadjuvant chemoradiation.
Source: Kelly, 2021; Park, 2022 |
Quality of life
|
Low GRADE |
The evidence suggests little to no effect of adjuvant immunotherapy on quality of life when compared with a placebo (routine follow-up) in patients with squamous cell carcinoma or adenocarcinoma of the oesophagus or gastro-oesophageal junction who were pre-treated with neoadjuvant chemoradiation.
Source: Kelly, 2021 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Kelly (2021) conducted a multicenter phase 3 RCT (CheckMate 577) investigating the use of a checkpoint inhibitor as adjuvant treatment in patients with resected (R0) stage II or III esophageal or gastroesophageal junction cancer who had received neoadjuvant chemoradiotherapy. 71% had adenocarcinoma and 29% squamous cell carcinoma. A total of 794 patients was randomized to the nivolumab group (n=532) or to the placebo group (n=262) within 4 to 16 weeks after surgery. The nivolumab and placebo were administered according to the same schedule (intravenously at a dose of 240 mg over 30 minutes every 2 weeks for 16 weeks, followed by 480 mg over 30 minutes every 4 weeks). The nivolumab or placebo intervention was discontinued in case of disease recurrence, unacceptable toxic effects, or withdrawal of consent. Dose modifications were not permitted, but the intervention could be interrupted or delayed. The maximum duration of the intervention was 12 months. The median follow-up was 24.4 months. The study outcomes were disease-free survival, disease recurrence, adverse events, and patient-reported outcomes.
It should be noted that Bristol Myers Squibb funded the trial in collaboration with Ono Pharmaceutical. They provided the trial agents, but also collaborated on the design of the trial and data collection, analysis, and interpretation with the academic authors.
Park (2022) conducted a single-center phase 2 RCT investigating the efficacy of adjuvant durvalumab for patients with esophageal squamous cell carcinoma (stage T3-4N0M0 or T1-4N1-3M0) who underwent neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy (CCRT) followed by complete resection. A total of 86 patients was randomized to the durvalumab group (n=45) or to the placebo group (n=41). Durvalumab was administered intravenously (dose at 20 mg/kg). Durvalumab or placebo was administered every 4 weeks for a maximum of 12 months. The durvalumab or placebo intervention was discontinued in case of disease progression or unacceptable toxicity. The median follow-up was 38.7 months. The study outcomes were disease-free survival, overall survival, and treatment-related adverse events.
AstraZeneca funded the trial. They provided the trial agents, but had no role in the study design, data collection, analysis, and interpretation.
Results
Overall survival (critical)
One study reported overall survival (OS).
Park (2022) reported OS rates at 12, 24 and 36 months. These were 91%, 73% and 71% for the adjuvant immunotherapy group, and 88%, 73% and 68% for the placebo group, respectively. The median OS was 50.6 months (95% CI: 50.6-not available) in the adjuvant immunotherapy group. The median OS was not reached in the placebo group. A hazard ratio (HR) of 1.08 (95% CI: 0.52-2.24) was reported. As the risk differences were smaller than 5% and the hazard ratio was larger than 0.7, the findings were not considered clinically relevant.
The OS analysis of the CheckMate 577 study (Kelly, 2021) was not published yet at the time of writing.
Disease-free survival (critical)
Both studies reported disease-free survival (DFS).
Kelly (2021) reported a median DFS of 22.4 months (95% CI: 16.6-34.0) in the adjuvant immunotherapy group. The median DFS was 11.0 months (95% CI: 8.3-14.3) in the placebo group. A HR of 0.69 (96.4% CI: 0.56-0.86) was reported. This difference was considered clinically relevant.
Park (2022) reported DFS rates at 12, 24 and 36 months. These were 71%, 58% and 55% for the adjuvant immunotherapy group, and 73%, 61% and 61% for the placebo group. The median DFS was not reached for both the adjuvant immunotherapy and the placebo group.
A HR of 1.18 (95% CI: 0.62-2.27) was reported. The risk differences for 12 and 24 months were 2% and 3% respectively, which were not considered clinically relevant. The risk difference for 36 months was 6%, which was considered clinically relevant.
Toxicity (important)
Both studies reported grade 3 or 4 adverse events (AE’s).
Kelly (2021) reported 183 (34%) grade 3 or 4 AE’s in the adjuvant immunotherapy group and 84 (32%) in the placebo group. Pneumonitis and rash were the most common nivolumab related AE’s. The risk difference of 2% was not considered clinically relevant.
Park (2022) reported 3 (6%) grade 3 or 4 AE’s in the adjuvant immunotherapy group and 1 (2%) in the placebo group. The risk difference of 4% was not considered clinically relevant.
Quality of life (important)
One study reported quality of life.
Kelly (2021) reported a FACT-E least-squares means (LSM) at 53 weeks of 3.0 (95% CI: 0.0-5.9) for the adjuvant immunotherapy group and 6.0 (95% CI: 1.7-10.4) for the placebo group. For the EQ-5D-3L, the LSM (Visual Analogue Scale) at 53 weeks was 9.9 (95% CI: 6.9-12.7) for the adjuvant immunotherapy group and 9.2 (95% CI: 5.1-13.3) for the placebo group. The EQ-5D-3L LSM (Utility Index Score) at 53 weeks was 0.01 (95% CI: -0.03-0.04) for the adjuvant immunotherapy group and 0.01 (95% CI: -0.05-0.06) for the placebo group. These differences were not considered clinically relevant.
Level of evidence of the literature
The level of evidence of randomized controlled trials is considered high according to the GRADE methodology. Therefore, the level of evidence of these cohort studies starts at high GRADE.
Overall survival
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival for squamous cell carcinoma was downgraded by two levels because of applicability (-1, indirectness due to difference in population); and number of included patients (-1; imprecision). Therefore, the evidence was graded as low.
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival for adenocarcinoma could not be graded as no studies reported the overall survival of patients, pre-treated with neoadjuvant chemoradiation, treated with adjuvant immunotherapy compared to routine follow-up.
Disease-free survival
The level of evidence regarding the outcome measure disease-free survival was downgraded by two levels because of study limitations (-1, risk of bias due to funding issues); and applicability (-1, indirectness due to difference in population). Therefore, the evidence was graded as low.
Toxicity
The level of evidence regarding the outcome measure toxicity was downgraded by three levels because of study limitations (-1, risk of bias due to funding issues); heterogeneity of results (-1, inconsistency); and applicability (-1, indirectness due to difference in population). Therefore, the evidence was graded as very low.
Quality of life
The level of evidence regarding the outcome measure quality of life was downgraded by two levels because of study limitations (-1, risk of bias due to funding issues); and number of included patients (-1; imprecision). Therefore, the evidence was graded as low.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the effect of adjuvant immunotherapy after resection compared to routine follow-up in patients with oesophageal carcinoma that are pre-treated with neoadjuvant chemoradiation?
P: patients with squamous cell carcinoma or adenocarcinoma of the oesophagus or gastro-oesophageal junction, pre-treated with neoadjuvant chemoradiation
I: adjuvant immunotherapy (after resection)
C: routine follow-up (no intervention after resection)
O: overall survival, disease-free survival, toxicity, quality of life
Relevant outcome measures
The guideline development group considered overall survival and disease-free survival as critical outcome measures for decision making; and toxicity and quality of life as important outcome measures for decision making.
The guideline development group defined the outcome measures as follows:
- Overall survival: Time to death from any cause.
- Disease-free survival: Time from randomization or initiation of treatment to the recurrence of tumor or death from any cause.
- Toxicity: Adverse events following treatment (grade 3 and higher).
- Quality of life: Quality of life measured by a validated instrument.
The guideline development group defined the following differences as a minimal clinically (patient) important difference:
- Overall survival: Absolute difference >5% or absolute difference >3% and Hazard Ratio (HR) <0.7
- Disease-free survival: Absolute difference >5% or absolute difference >3% and Hazard Ratio (HR) <0.7
- Toxicity: Absolute difference >5% for lethal complications, or >25% for serious complications
- Quality of life: 9.5 points (FACT-E), 7 points (EQ-5D-3L: Visual Analogue Scale) and 0.08 points (EQ-5D-3L: Utility Index)
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2010 until 05-06-2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 106 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- Systematic reviews or randomized controlled trials;
- full-text English language publication;
- complying with the PICO criteria.
Ten studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, eight studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and two studies were included.
Results
Two RCTs were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence table. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias table.
Referenties
- 1 - Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, Zander T, Van Cutsem E, Piessen G, Mendez G, Feliciano J, Motoyama S, Lièvre A, Uronis H, Elimova E, Grootscholten C, Geboes K, Zafar S, Snow S, Ko AH, Feeney K, Schenker M, Kocon P, Zhang J, Zhu L, Lei M, Singh P, Kondo K, Cleary JM, Moehler M; CheckMate 577 Investigators. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1191-1203. doi: 10.1056/NEJMoa2032125. PMID: 33789008.
- 2 - Park S, Sun JM, Choi YL, Oh D, Kim HK, Lee T, Chi SA, Lee SH, Choi YS, Jung SH, Ahn MJ, Ahn YC, Park K, Shim YM. Adjuvant durvalumab for esophageal squamous cell carcinoma after neoadjuvant chemoradiotherapy: a placebo-controlled, randomized, double-blind, phase II study. ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100385. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100385. Epub 2022 Feb 12. PMID: 35158205; PMCID: PMC8850741.
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies
Research question: What is the effect of adjuvant immunotherapy after resection compared to routine follow-up in patients with oesophageal carcinoma that are pre-treated with neoadjuvant chemoradiation?
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Kelly, 2021
CheckMate 577 |
Type of study: Phase III randomized controlled trial
Setting and country: Argentina, Australia, Belgium, Brazil, Canada, China, Czech Republic, Denmark, France, Germany, Hong Kong, Hungary, Ireland, Israel, Italy, Japan, Mexico, Netherlands, Poland, Romania, Russia, Singapore, South Korea, Spain, Switzerland, Taiwan, Turkey, United Kingdom, United States
Funding and conflicts of interest: Bristol Myers Squibb (the sponsor), in collaboration with Ono Pharmaceutical, funded the trial, provided the trial agents, and collaborated with the academic authors on the design of the trial and the collection, analysis, and interpretation of the data. A list of potential conflicts of interest of the (principal) investigators was provided in the article. |
Inclusion criteria: - at least 18 years of age - stage II or III (gastro)esophageal cancer at the initial diagnosis - histologically confirmed predominant adenocarcinoma or squamous-cell carcinoma at the initial diagnosis - completed neoadjuvant chemoradiotherapy, followed by complete resection, and rendered free of disease (defined as no vital tumor present within 1 mm of the proximal, distal, or circumferential resection margins [R0]) - residual pathological disease (i.e., the absence of a pathological complete response) with a tumor and node classification of at least ypT1 or ypN1 in the resected specimens (yp denotes the pathological stage after neoadjuvant therapy) - Eastern Cooperative Oncology Group performance status score of 0 or 1 - a complete resection performed within 4 to 16 weeks before randomization
Further in- and exclusion criteria were provided in the supplementary material of the article.
N total at baseline: Intervention: 532 Control: 262
Important prognostic factors2: Median age (range) - yr I: 62 (26-82) C: 61 (26-86)
Sex: I: 84% M C: 85% M
Disease stage at initial diagnosis: I: 34% stage II, 66% III C: 38% stage II, 62% III
Groups comparable at baseline? Yes. |
Nivolumab administered intravenously at a dose of 240 mg over 30 minutes every 2 weeks for 16 weeks, followed by 480 mg over 30 minutes every 4 weeks beginning at week 17) after neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery and within 4 to 16 weeks after surgery. The use of nivolumab continued until disease recurrence, unacceptable toxic effects, or withdrawal of consent occurred. The maximum duration of the trial intervention period was 1 year. Dose modifications were not permitted, but nivolumab could be interrupted or delayed for a maximum of 6 weeks during the first 16 weeks or for a maximum of 10 weeks during the remainder of the trial intervention period.
|
Placebo administered intravenously at a dose of 240 mg over 30 minutes every 2 weeks for 16 weeks, followed by 480 mg over 30 minutes every 4 weeks beginning at week 17) after neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery and within 4 to 16 weeks after surgery. The use of placebo continued until disease recurrence, unacceptable toxic effects, or withdrawal of consent occurred. The maximum duration of the trial intervention period was 1 year. Dose modifications were not permitted, but placebo could be interrupted or delayed for a maximum of 6 weeks during the first 16 weeks or for a maximum of 10 weeks during the remainder of the trial intervention period.
|
Length of follow-up: Median of 24.4 months (range 6.2 to 44.9)
Loss-to-follow-up: Intervention: 48 (9%) patients with treatment-related adverse events leading to discontinuation
Control: 8 (3%) patients with treatment-related adverse events leading to discontinuation
Incomplete outcome data: The impact of missing data on the patient-reported outcomes analysis was analyzed within each treatment group by review of missing data patterns, reported reasons for missing data, and impact of the patient-reported outcome score prior to drop-out; the review of the observed data concluded that the amount of missing data was limited and was similar in each treatment group. Numbers per group were not reported.
|
Overall survival
Disease-free survival (median, months) C: 11.0 (95% CI 8.3-14.3) HR for disease recurrence or death: 0.69 (96.4% CI 0.56-0.86), p<0.001
Toxicity Grade 3 or 4 adverse events C: 84 (32%)
Quality of life FACT-E Least squares means (95% CI) changes from baseline were provided in the supplementary material of the article.
LSM (95% CI) at 53 weeks: I: 3.0 (0.0-5.9) C: 6.0 (1.7-10.4)
EQ-5D-3L Least squares means (95% CI) changes (VAS and UIS) from baseline were provided in the supplementary material of the article.
LSM (95% CI) at 53 weeks (VAS): I: 9.9 (6.9-12.7) C: 9.2 (5.1-13.3)
LSM (95% CI) at 53 weeks (UIS): I: 0.01 (-0.03 - 0.04) C: 0.01 (-0.05 – 0.06)
|
Conclusion authors: In patients with resected esophageal or gastroesophageal junction cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy, nivolumab adjuvant therapy was associated with a significantly longer disease-free survival than placebo. The safety profile of nivolumab was similar to that seen in other types of solid tumors.
This is an interim analysis: the trial is still ongoing. |
|
Park, 2022 |
Type of study: Phase II randomized controlled trial
Setting and country: Samsung Medical Center, Seoul, Korea
Funding and conflicts of interest: The study was supported by AstraZeneca by providing durvalumab and funds for this study. The funder had no role in the study design, data collection, data analysis, data interpretation, or writing of the report. The authors have declared no competing interests. |
Inclusion criteria: - complete resection of esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) after neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy (CCRT) - clinical tumor stage T3-4N0M0 or T1-4N1-3M0 at neoadjuvant CCRT initiation - age 18 years - Eastern Cooperative Oncology Group performance score of 0 or 1 - completion of signed informed consent form 21-56 days after esophagectomy - normal hematologic, renal, and liver function - no significant medical problems
Further in- and exclusion criteria were provided in the supplementary material of the article.
N total at baseline: Intervention: 45 Control: 41
Important prognostic factors2: Median age (range) - yr I: 64 (39-76) C: 66 (42-83)
Sex: I: 96% M C: 90% M
Pre-CCRT clinical stage: C: 32% II, 68% III
Groups comparable at baseline? Yes. |
Durvalumab 20 mg/kg intravenously administered every 4 weeks for a maximum of 12 months or until disease progression or unacceptable toxicity. |
Placebo intravenously administered every 4 weeks for a maximum of 12 months or until disease progression or unacceptable toxicity. |
Length of follow-up: Median of 38.7 months (95% CI 36.8 to 43.3).
Loss-to-follow-up: Intervention: 3 (7%) patients with treatment-related adverse events leading to discontinuation
Control: 1 (2%) patient with treatment-related adverse events leading to discontinuation
Incomplete outcome data: Not reported.
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Overall survival
OS at 12 months I: 91% C: 73%
OS at 24 months I: 88% C: 71%
OS at 36 months I: 73% C: 68%
HR 1.08, 95% CI 0.52-2.24
Disease-free survival (median, months)
DFS at 12 months I: 71% C: 73%
DFS at 24 months I: 58% C: 61%
DFS at 36 months I: 55% C: 61%
HR 1.18, 95% CI 0.62-2.27 P=0.61
Toxicity
Quality of life Not reported. |
Conclusion authors: with ESCC. However, post-CCRT PD-L1 expression could predict the survival of patients who receive adjuvant durvalumab after neoadjuvant CCRT, which needs to be validated.
Only patients with esophageal squamous cell carcinoma were included (no gastoesophageal carcinoma or adenomacarcinoma). |
|
NA=not available, NR=not reached |
|||||||
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)
Research question: What is the effect of adjuvant immunotherapy after resection compared to routine follow-up in patients with oesophageal carcinoma that are pre-treated with neoadjuvant chemoradiation?
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
|
Kelly, 2021 |
Probably yes;
Reason: The treatment allocation list was generated by the sponsor. Randomization was performed using interactive (voice/web) response technology. |
Definitely yes;
Reason: The web registration system was implemented by a third party and ensured that the treatment assignment sequence was concealed to the investigator, patient, and sponsor. |
Definitely yes;
Reason: The study was double blinded; the sponsor, patients, investigators, and site staff were blinded to treatment allocation. |
Probably yes;
Reason: A review of the missing data did not indicate any clear patterns; therefore, no imputation for missing data was performed. |
Definitely yes;
Reason: All relevant outcomes were reported, except for overall survival (trial is ongoing, analysis planned). |
Probably no;
Reason: Bristol Myers Squibb, in collaboration with Ono Pharmaceutical, funded the trial, provided the trial agents, and collaborated with the academic authors on the design of the trial and the collection, analysis, and interpretation of the data. |
Some concerns
|
|
Park, 2022 |
Probably yes;
Reason: A preconstructed randomization table was uploaded to the Rave Randomization and Trial Support Management system to generate an individual randomization number. |
Probably yes;
Reason: The randomization number was sent to both the pharmacist and clinical research assistant, and the study drugs were prepared based on a randomization table. |
Probably yes;
Reason: During administration, all study drugs were double blinded to both the patients and the medical staff. The durvalumab solution and its matching placebo were identical in color, and their respective intravenous bags were identical in size. To ensuredouble blindness during dispensation to other study personnel, both durvalumab and placebo were blinded using an opaque sleeve and fastened to the i.v. bag using tamper-evident tape. |
Probably yes;
Reason: loss to follow-up was not specifically reported. However, few patients in both groups discontinued treatment owing to drug-related adverse events. |
Definitely yes;
Reason: All relevant outcomes were reported. |
Probably yes;
Reason: AstraZeneca funded the trial. However, the funder had no role in the study design, data collection, data analysis, data interpretation, or writing of the report. |
LOW |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-07-2021
Laatst geautoriseerd : 01-10-2023
Geplande herbeoordeling : 01-11-2023
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2021 een multidisciplinair cluster ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de samenstelling van het cluster) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met oesofagus- en maagcarcinoom.
Clusterstuurgroep
- Dhr. prof. dr. P.D. (Peter) Siersema (voorzitter), maag-darm-leverarts, Erasmus MC, Rotterdam; NVMDL
- Mevr. dr. A. (Annemarieke) Bartels – Rutten, radioloog, NKI-AVL, Amsterdam; NVvR
- Dhr. prof. dr. M.I. (Mark) van Berge Henegouwen, chirurg, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVvH
- Dhr. prof. dr. R. (Richard) van Hillegersberg, chirurg, UMC Utrecht, Utrecht; NVvH
- Dhr. dr. M.C.C.M. (Maarten) Hulshof, Radiotherapeut, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVRO
- Mevr. dr. H.W.M. (Hanneke) van Laarhoven, internist, Amsterdam UMC, Amsterdam; NIV
- Mevr. dr. E.M. (Liesbeth) Timmermans, bestuurslid Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal; SPKS (tot 1 december 2022)
- Dhr. dr. E. (Erik) Vegt, nucleair geneeskundige, Erasmus MC, Rotterdam; NVNG
Clusterexpertisegroep
- Dhr. drs. W.W. (Weibel) Braunius, keel-neus-oorarts, UMC Utrecht, Utrecht; NVKNO
- Mevr. dr. M.J. (Marc) van Det, chirurg, Ziekenhuisgroep Twente; NVvH
- Mevr. dr. S.S. (Suzanne) Gisbertz, chirurg, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVvH
- Mevr. dr. N.C.T. (Nicole) van Grieken, patholoog, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVVP
- Dhr. dr. R. (Ronald) Hoekstra, internist, Ziekenhuisgroep Twente; NIV
- Dhr. R. (Remco) Huiszoon MBA, ervaringsdeskundige Stichting voor Patiënten met kanker aan het Spijsverteringskanaal; SPKS
- Dhr. dr. P.M. (Paul) Jeene, radiotherapeut, Radiotherapiegroep; NVRO
- Dhr. dr. S.M. (Sjoerd) Lagarde, chirurg, Erasmus MC, Rotterdam; NVvH
- Dhr. dr. R.W.F. (Roelof) van Leeuwen, ziekenhuisapotheker, Erasmus MC, Rotterdam; NVZA
- Dhr. dr. S.L. (Sybren) Meijer, patholoog, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVVP
- Mevr. dr. B. (Bianca) Mostert, internist, Erasmus MC, Rotterdam; NIV
- Mevr. dr. C.T. (Kristel) Muijs, radiotherapeut, UMCG, Groningen; NVRO
- Mevr. dr. R.E. (Roos) Pouw, maag-darm-leverarts, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVMDL
- Mevr. dr. L. (Luidmila) Peppelenbosch – Kodach, patholoog, NKI-AVL, Amsterdam; NVVP
- Mevr. drs. H. (Heidi) Rütten, radiotherapeut, Radboud UMC, Nijmegen; NVRO
- Mevr. dr. M. (Marije) Slingerland, internist, LUMC, Leiden; NIV
- Mevr. prof. dr. V.M.C.W. (Manon) Spaander, maag-darm-leverarts, Erasmus MC, Rotterdam; NVMDL
Met ondersteuning van:
- Mevr. dr. C. (Charlotte) Gaasterland, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Mevr. S.N. (Sarah) van Duijn MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Mevr. M. (Miriam) te Lintel Hekkert MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle clusterleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Clusterstuurgroep
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Siersema (Voorzitter) |
MDL-arts Erasmus MC Rotterdam
|
Editor in Chief, Endoscopy |
Research funding/advisory board zonder invloed op deze richtlijn |
Geen restrictie |
|
Timmermans |
- Bestuurslid SPKS (Stichting voor Patiënten met kanker aan het Spijsverteringskanaal) 5 uur per week - Gedragswetenschappelijk docent huisartsenopleiding Eerstelijnsgeneeskunde Radboudumc |
Onbetaald vrijwilligerswerk Bestuurslid SPKS (15 uur per week) |
Geen |
Geen restrictie |
|
Van Laarhoven |
Hoofd afdeling medische oncologie, Amsterdam UMC |
- Wetenschappelijke raad KWF (onbetaald) - Voorzitter ESMO upper GI faculty (onbetaald) - Lid ESMO Leadership Generation programme (onbetaald) - Lid EORTC upper GI strategy commiittee (onbetaald) |
- Research funding/medication: Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Celgene, Janssen, Lilly, Merck, MSD, Nordic Pharma, Philips, Roche, Servier |
Geen restrictie |
|
Bartels |
Radioloog, Antoni van Leeuwenhoek |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
|
Van Berge Henegouwen |
Chirurg slokdarm en maagchirurgie Amsterdam UMC Hoogleraar slokdarm en maagchirurgie Universiteit van Amsterdam |
Geen |
- Olympus financiering studie (researcher initiated grant) Stryker financiering studie (researcher initiated grant) uitkomsten richtlijn geen invloed op deze bedrijven of studies - Consultancy voor meerdere bedrijven (uitbetaling aan Amsterdam UMC), niet gerelateerd aan richtlijn. |
Geen restrictie |
|
Hulshof |
Radiotherapeut oncoloog Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
|
Van Hillegersberg |
Chirurg, UMC Utrecht |
Proctor Intuitive Surgical Consultant Medtronic |
- Bestuur DUCA, DICA |
Geen restrictie |
|
Vegt |
Nucleair geneeskundige, Afdeling Radiologie en Nucleaire Geneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam |
Geen |
- ZonMW-subsidie voor de PLASTIC-studie, programma doelmatigheid van zorg, naar de kosten-effectiviteit van FDG-PET/CT en laparoscopie bij maagcarcinoom. |
Geen restrictie |
Clusterexpertisegroep
Richtlijn oesofaguscarcinoom: Module 1 ‘Adjuvante immuuntherapie bij oesofaguscarcinoom’
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Mostert |
Internist-oncoloog, Erasmus MC |
Consultancy voor: BMS, Lilly, Servier |
- BMS: fase 2 studie: nivolumab tijdens actieve surveillance slokdarmcarcinoom Sanofi: cabazitaxel bij AR-v7 positieve prostaatcarcinoom patiënten Pfizer: DLA bij mammacarcinoompatiënten behandeld met CDK4/6 |
De NIV is gevraagd extra reviewers af te vaardigen tijdens de commentaarfase met betrekking tot de modules over immunotherapie en chemoradiatie. |
|
Hoekstra |
Internist-oncoloog, Ziekenhuisgroep Twente (ZGT) |
Lid Concillium Medicinae Internae (onbetaald) |
- Als internist-oncoloog betrokken bij inclusie van patiënten in klinische studies bij oesofagus- en maagcarcinoom. Op dit moment Critics-2 studie en Lyrics studie |
Geen restrictie |
|
Meijer |
Patholoog, Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
Richtlijn maagcarcinoom: Module 2 ‘Diagnostiek M-stadium’
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Gisbertz |
Slokdarmkanker en maagkanker chirurg - Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
|
Van Det |
Gastro-intestinaal chirurg Ziekenhuis groep Twente (ZGT) |
- Proctor/Instructor voor Intuitive Surgical betreffende Robot-Assisted operaties in de upper-GI zoals: - Slokdarm resecties - Maagresecties - Hernia diafragmatica. |
Geen |
Geen restrictie |
Richtlijn maagcarcinoom: Module 3 ‘Adjuvante therapie bij maagcarcinoom’
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Rutten |
Radiotherapeut, Radboud UMC |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
|
Slingerland |
Internist-oncoloog LUMC |
Geen |
- Advisory board Lilly en BMS |
De NIV is gevraagd extra reviewers af te vaardigen tijdens de commentaarfase met betrekking tot de modules over immunotherapie en chemoradiatie. |
Richtlijn maagcarcinoom: Module 4 ‘Biomarker diagnostiek: PD-L1 bepaling’
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Slingerland |
Internist-oncoloog LUMC |
Geen |
- Advisory board Lilly en BMS |
Geen restrictie |
|
Van Grieken |
Patholoog, Amsterdam UMC (locatie Vumc), Amsterdam |
Detachering Expertisepanel poliepen BVO-DK, Screeningsorganisatie BVO darmkanker (3 uur/week) |
- KWF - Identificatie van markers voor response op immunotherapie - projectleider - KWF - CRITICS-II klinische trial voor resectabel maagcarcinoom - ZonMW - Effect van chemotherapie bij patienten met microsatelliet instabiel resectabel maagcarcinoom. - projectleider |
Geen restrictie |
|
Kodach |
Patholoog, NKI/AVL |
Geen |
Deelname studie inter-observer variabiliteit voor PD-L1 CPS in maagcarcinomen, gefinancierd door BMS, fee naar de werkgever AVL/NKI |
Geen restrictie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van de Stichting voor Patiënten met kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS). De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule is tevens voor commentaar voorgelegd aan SPKS en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module 1 ‘Adjuvante immuuntherapie’ |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachten geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 2 ‘M-stadiëring’ |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachten geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 3 ‘Adjuvante therapie’ |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachten geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 4 ‘Biomarker diagnostiek: PD-L1 expressie’ |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachten geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Need-for-update, prioritering en uitgangsvragen
Tijdens de need-for-update fase inventariseerde het cluster de geldigheid van de modules binnen het cluster. Naast de betrokken wetenschappelijke verenigingen en patiëntenorganisaties zijn hier ook andere stakeholders voor benaderd in juni 2021.
Per module is aangegeven of deze geldig is, kan worden samengevoegd met een andere module, obsoleet is en kan vervallen of niet meer geldig is en moet worden herzien. Ook was er de mogelijkheid om nieuwe onderwerpen voor modules aan te dragen die aansluiten bij één (of meerdere) richtlijn(en) behorend tot het cluster. De modules die door één of meerdere partijen werden aangekaart als ‘niet geldig’ zijn meegegaan in de prioriteringsfase. Deze module is geprioriteerd door het cluster.
Voor de geprioriteerde modules zijn door het cluster concept-uitgangsvragen herzien of opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde het cluster welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. Het cluster waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Het cluster definieerde klinisch (patiënt) relevante verschillen, tenminste voor de cruciale uitkomstmaten.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
Definitie |
|
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen.
De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID).
Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en deze worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door het cluster wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Het cluster heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar.
De commentaren werden verzameld en besproken met het cluster. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door het cluster. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.