Immuuntherapie bij mesothelioom
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van immuuntherapie als behandeling van patiënten met mesothelioom?
- Wat is de plaats van een behandeling met immuuntherapie bij patiënten met een mesothelioom in de eerste lijn?
- Wat is de plaats van een behandeling met immuuntherapie bij patiënten met een mesothelioom in de tweede en derde lijn?
Aanbeveling
Aanbeveling-1
Behandel patiënten met een mesothelioom, onafhankelijk van histologisch subtype en PD-L1 expressie, in eerste lijn bij voorkeur met nivolumab en ipilimumab, mits er geen contra-indicaties zijn.
Aanbeveling-2
Geef immuuntherapie in tweede of derde lijn aan de patiënt met mesothelioom alleen in studieverband.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Eerstelijns behandeling
Immuuntherapie met nivolumab plus ipilimumab als eerstelijns behandeling heeft mogelijk (redelijke bewijskracht) een klinisch relevant positief effect op de overleving van patiënten met een mesothelioom ten opzichte van een eerstelijns chemotherapie-behandeling, maar lijkt (lage bewijskracht) geen effect te hebben op de progressievrije overleving. In het geheel genomen is de bewijskracht van deze uitkomstmaten laag. Dit wordt voornamelijk veroorzaakt doordat er slechts één studie beschikbaar was die het effect van eerstelijns immuuntherapie heeft onderzocht, met brede betrouwbaarheidsintervallen en zonder blindering voor de behandeling. Ten aanzien van belangrijke uitkomstmaten is er waarschijnlijk (redelijke bewijskracht) geen verschil in response rate en lijkt (lage bewijskracht) er geen verschil in aantal bijwerkingen te zijn. Wel lijkt (lage bewijskracht) er een langere responsduur op te treden bij eerstelijns immuuntherapie versus chemotherapie.
De commissie BOM geeft op basis van de studie van Baas (2021) een positief advies over de toepassing van nivolumab plus ipilimab als eerstelijnsbehandeling van patiënten met een irresectabel maligne pleuraal mesothelioom (NVMO-commissie BOM, 2021). Het overlevingsvoordeel van dubbele immuuntherapie in de studie van Baas (2021) is het meest uitgesproken bij patiënten met een sarcomatoïd of een gemengd type mesothelioom. Dit betrof in deze studie circa 25% van de populatie. Het mesothelioom is een heterogene tumor waarbij het lastig kan zijn om een sarcomatoïde component te onderscheiden van stroma. Schulte (2021) vergeleek 429 biopten met resectiemateriaal van overeenkomstige patiënten en concludeerde dat in 19% van de gevallen, biopten en resectiemateriaal histologisch verschillend geclassificeerd werden, waarbij vooral sarcomatoïde componenten gemist werden in de biopten. Kleine biopten, zoals die in de praktijk vaak genomen worden, kunnen dus leiden tot een onderschatting van het aantal patiënten met een gemengd type mesothelioom. Deze potentiële onderschatting en het feit dat de studie voor de hele populatie overlevingsvoordeel lijkt aan te tonen, zijn argumenten om te pleiten voor dubbele immuuntherapie als eerstelijnsbehandeling, ongeacht histologisch subtype. Helaas hebben we nog niet de beschikking over een betrouwbare biomarker die voorspelt voor respons op immuuntherapie. PD-L1 faalt bij het mesothelioom als predictieve biomarker (Quispel, 2018; Disselhorst, 2019; Yap, 2021), maar translationeel onderzoek naar andere biomarkers is volop gaande. Vooralsnog is toepassing van immuuntherapie bij het mesothelioom onafhankelijk van PD-L1 expressie.
Een groot voordeel van immuuntherapie is dat het minder bijwerkingen lijkt te geven dan chemotherapie. Bij auto-immuunaandoeningen zoals reumatoide arthritis en morbus Crohn, bestaat er een (relatieve) contra-indicatie voor immuuntherapie aangezien stimulering van het afweersysteem deze aandoeningen kan verergeren. Systemische behandeling met immunosuppressiva is ook een contra-indicatie voor immuun therapeutische behandeling.
Tweede en derdelijns behandeling
Immuuntherapie met tremelimumab als tweedelijns behandeling geeft waarschijnlijk geen klinisch relevante winst op de overleving en progressie-vrije overleving ten opzichte van een placebobehandeling. Algeheel beschouwd is de bewijskracht voor deze cruciale uitkomstmaten redelijk. Daarnaast lijkt behandeling met tremelimumab geen effect te hebben op de kwaliteit van leven en duur van de respons op therapie. Het lijkt echter wel te leiden tot een hogere response rate en meer bijwerkingen dan een placebobehandeling.
Immuuntherapie met pembrolizumab als tweede of latere lijns behandeling lijkt geen klinisch relevant effect op de algemene en progressie-vrije overleving te hebben ten opzichte van chemotherapie. De bewijskracht hiervoor is laag vanwege het kleine aantal beschikbare studies met een klein aantal geïncludeerde patiënten. Aanvullend lijken er minder bijwerkingen op te treden en lijkt er een hogere response rate te zijn bij patiënten die tweedelijns immuuntherapie ontvangen vergeleken met chemotherapie.
De werkgroep merkt op dat het effect van pembrolizumab werd onderzocht in een intention-to-treat populatie, terwijl patiënten de mogelijkheid hadden om, bij ziekteprogressie, over te stappen van de controlegroep naar de interventiegroep. Het verschil in overall survival kan hierdoor beïnvloed zijn.
De werkgroep kan op basis van de literatuursamenvatting niet concluderen dat een tweede- of derdelijns behandeling met immuuntherapie bij patiënten met een mesothelioom meerwaarde heeft. De behandeling met immuuntherapie staat echter nog in de kinderschoenen. Niet voor alle soorten immuuntherapie is er literatuur beschikbaar of kunnen er conclusies getrokken worden met een redelijke of sterke bewijskracht. Daarom moeten we concluderen dat we te maken hebben met een kennislacune, als het gaat om tweede- en derdelijns behandeling met immuuntherapie bij patiënten met mesothelioom. De werkgroep merkt, op basis van niet-geïncludeerde literatuur (Quispel, 2018; Disselhorst, 2019; Yap, 2021) en eigen ervaring, op dat in een ongeselecteerde populatie met progressie na chemotherapie, wel degelijk (langdurige) responsen worden gezien bij behandeling met nivolumab of pembrolizumab en sluit daarom niet uit dat immuuntherapie effectief kan zijn in de tweede- en derdelijn. Het is wel noodzakelijk dat verder onderzoek gedaan wordt waarbij gekeken zou moeten worden naar nieuwe middelen immuuntherapie, combinaties van medicatie, predictieve biomarkers en ook naar patiënteigenschappen van responders.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Het belangrijkste doel van een behandeling voor de patiënt is toename van de overleving en dat met zoveel mogelijk behoud of - liever nog - verbetering van de kwaliteit van leven. Ziekenhuisbezoeken en bijwerkingen van de behandeling kunnen de kwaliteit van leven echter negatief beïnvloeden. De toxiciteit van enkelvoudige immuuntherapie is meestal mild en - ook in geval van ernstige toxiciteit - over het algemeen goed te behandelen. Dubbele immuuntherapie geeft meer bijwerkingen, maar deze zijn nog steeds acceptabel voor het merendeel van de patiënten. De behandelduur van chemotherapie is beperkt tot 4 tot 6 kuren, de behandeling met immuuntherapie kan doorgaan zolang de ziekte onder controle is en de bijwerkingen te tolereren zijn. Bij patiënten bij wie immuuntherapie goed aanslaat, betekent dit dat de behandeling langer duurt en patiënten vaker naar het ziekenhuis zullen moeten komen. De beoogde centralisatie van behandeling met dubbele immuuntherapie, zal maken dat patiënten hiervoor in een kleiner aantal ziekenhuizen terecht kan dan voor chemotherapie. Dit kan leiden tot langere reistijd voor de patiënt. De hogere belasting die een langere reistijd met zich meebrengt, kan voor een patiënt reden zijn om af te zien van behandeling met dubbele immuuntherapie.
Kosten (middelenbeslag)
In de beschreven studies is geen kosten-batenanalyse gerapporteerd, maar immuuntherapie is een dure behandeling per kuur vergeleken met chemotherapie. Aangezien immuuntherapie bij aanhoudende respons doorloopt (tot een maximum van 2 jaar), kunnen de kosten aanzienlijk oplopen en die van chemotherapie ruimschoots overschrijden. Het betreft echter een relatief kleine patiëntengroep van hooguit 500 patiënten per jaar, die voor deze behandeling in aanmerking komt. Daardoor blijven de totale kosten beheersbaar.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De immuuntherapiecentra in Nederland zijn reeds toegerust om enkelvoudige immuuntherapie voor te schrijven aan patiënten. Echter, behandeling met twee middelen immuuntherapie is vooralsnog voorbehouden aan een beperkter aantal aangewezen centra in Nederland. Door de langere behandelduur van immuuntherapie ten opzichte van chemotherapie, wordt een groter beroep gedaan op de faciliteiten van de ziekenhuizen die deze therapie mogen geven. Het is verder van belang dat deze ziekenhuizen beschikken over een goed functionerend MDO waarin toxiciteit van immuuntherapie wordt gemonitord en behandeld.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Aanbeveling-1
Op basis van de fase 3 gerandomiseerde studie met behandeling nivolumab - ipilimumab versus chemotherapie lijkt immuuntherapie meerdere voordelen te bieden ten opzichte van chemotherapie als eerstelijnsbehandeling. Patiënten met mesothelioom lijken overlevingswinst te hebben met immuuntherapie. Hoewel het overlevingsvoordeel het meest uitgesproken lijkt in de groep met sarcomatoïde en gemengd type mesothelioom, beveelt de werkgroep toepassing van immuuntherapie met nivolumab en ipilimumab in de eerste lijn aan voor alle patiënten met mesothelioom, ongeacht histologisch subtype, vanwege het feit dat de overlevingswinst in de gehele populatie werd gezien en er een onderschatting kan optreden van het gemengd type mesothelioom bij de kleine biopten die doorgaans genomen worden. PD-L1 is tot op heden bij het mesothelioom geen betrouwbare predictieve biomarker gebleken en toepassing van immuuntherapie bij mesothelioom is dan ook onafhankelijk van PD-L1 expressie.
Een ander voordeel is dat na falen van eerstelijns behandeling met immuuntherapie nog de klassieke behandeling met platinum/pemetrexed beschikbaar is als tweede lijn wanneer de patiënt nog in goede conditie is.
Een derde voordeel van immuuntherapie is, dat het minder bijwerkingen lijkt te geven dan chemotherapie. Er zijn nog geen biomarkers voor de behandelingskeuze. Bij de overweging om immuuntherapie voor te schrijven moet rekening gehouden worden met het feit dat behandeling met de combinatie van nivolumab en ipilimumab in ons land (nog) niet geregistreerd is voor patiënten met mesothelioom. Gezien de voordelen van een eerstelijnsbehandeling met immuuntherapie en de beperkt beschikbare behandelmogelijkheden voor patiënten met mesothelioom heeft de werkgroep sterke voorkeur voor een behandeling met immuuntherapie in de eerstelijn, indien er geen contra-indicaties zijn.
Aanbeveling-2
Op basis van de beschikbare literatuur lijkt er geen meerwaarde te zijn van een behandeling met tremelimumab versus placebo en pembrolizumab versus chemotherapie in de tweede- en derdelijn. Gezien het feit dat behandeling met immuuntherapie nog in de kinderschoenen staat en er verschillende nieuwe middelen of combinaties van middelen nog niet zijn onderzocht in randomized controlled trials, is de werkgroep echter van mening dat de meerwaarde van behandeling van immuuntherapie in de tweede- en derdelijn niet is uitgesloten. Op basis van expert opinie concludeert de werkgroep dat sommige patiënten wel degelijk reageren op immuuntherapie. Duidelijke selectiecriteria zijn echter niet voorhanden. Naar mening van de werkgroep kan immuuntherapie in de tweede- en derdelijn dan ook alleen worden voorgeschreven in studieverband. Zo’n studie richt zich bij voorkeur ook op het vaststellen van selectiecriteria, bijvoorbeeld met behulp van biomarkers. Wanneer een patiënt in de eerstelijn al behandeld is met immuuntherapie lijkt het de werkgroep niet zinvol om een patiënt in de tweedelijn nogmaals met immuuntherapie te behandelen.
Onderbouwing
Achtergrond
De huidige behandelingen van mesothelioom zijn beperkt tot het geven van chemotherapie met matig effect op de overleving. Immuuntherapie in de vorm van PD-1 remmers (pembrolizumab en nivolumab), PD-L1 remmers (durvalumab, atezolizumab, avelumab) en CTLA-4 remmers (ipilimumab en tremelimumab) hebben bij andere tumortypes hun effect bewezen. Dit is de rationale om te onderzoeken of een eerstelijns of tweedelijns behandeling met immuuntherapie een verbetering geeft ten opzichte van behandeling met chemotherapie bij patiënten met een mesothelioom.
Conclusies
PICO 1: Immunotherapy as first line therapy (immunotherapy versus chemotherapy)
|
Moderate GRADE |
First line immunotherapy with nivolumab plus ipilimumab probably results in increased overall survival compared to standard chemotherapy.
Sources: (Baas, 2021) |
|
Low GRADE |
First line immunotherapy with nivolumab plus ipilimumab may result in little to no difference in progression-free survival compared to standard chemotherapy.
Sources: (Baas, 2021) |
|
Low GRADE |
First line immunotherapy with nivolumab plus ipilimumab may result in little to no difference in adverse events compared to standard chemotherapy.
Sources: (Baas, 2021) |
|
- GRADE |
No studies reported the effect of first line immunotherapy on quality of life compared to the effect of chemotherapy as first line treatment. |
|
Low GRADE |
First line immunotherapy with nivolumab plus ipilimumab may result in an increased duration of response compared to standard chemotherapy.
Sources: (Baas, 2021) |
|
Moderate GRADE |
First line immunotherapy with nivolumab plus ipilimumab probably results in little to no difference in response rate compared to standard chemotherapy.
Sources: (Baas, 2021) |
PICO 2: Immunotherapy in second line (immunotherapy versus placebo)
|
Moderate GRADE |
Second line immunotherapy with tremelimumab probably results in little to no difference in overall survival compared to placebo treatment.
Sources: (Maio, 2017) |
|
Moderate GRADE |
Second line immunotherapy with tremelimumab probably results in little to no difference in progression-free survival compared to placebo treatment.
Sources: (Maio, 2017) |
|
Moderate GRADE |
Second line immunotherapy with tremelimumab probably results in an increase in grade≥3 adverse events compared to placebo treatment.
Source: (Maio, 2017) |
|
Low GRADE |
Second line immunotherapy with tremelimumab may result in an increase in adverse events leading to death compared to placebo treatment.
Source: (Maio, 2017) |
|
Low GRADE |
Second line immunotherapy with tremelimumab may result in little to no difference in quality of life compared to placebo treatment.
Sources: (Maio, 2017) |
|
Low GRADE |
Second line immunotherapy with tremelimumab may result in little to no difference in duration of response compared to placebo treatment.
Sources: (Maio, 2017) |
|
Low GRADE |
Second line immunotherapy with tremelimumab may result in an increased objective response rate compared to placebo treatment.
Sources: (Maio, 2017) |
PICO 2: Immunotherapy in second line (immunotherapy versus chemotherapy)
|
Low GRADE |
Second line immunotherapy with pembrolizumab may result in little to no increase in overall survival compared to chemotherapy.
Sources: (Popat, 2020) |
|
Low GRADE |
Second line immunotherapy with pembrolizumab may result in little to no difference in progression-free survival compared to chemotherapy.
Sources: (Popat, 2020) |
|
Low GRADE |
Second line immunotherapy with pembrolizumab may result in a decrease in grade 3 to 4 adverse events compared to chemotherapy.
Sources: (Popat, 2020) |
|
Low GRADE |
Second line immunotherapy with pembrolizumab may result in little to no difference in adverse events leading to death compared to chemotherapy.
Sources: (Popat, 2020) |
|
- GRADE |
No studies reported the effect of second line immunotherapy compared to chemotherapy on quality of life. |
|
- GRADE |
No studies reported the effect of second line immunotherapy compared to chemotherapy on duration of response. |
|
Low GRADE |
Second line immunotherapy with pembrolizumab may result in an increase in objective response rate compared to chemotherapy.
Sources: (Popat, 2020) |
Samenvatting literatuur
PICO 1: Immunotherapy as first line therapy (immunotherapy versus chemotherapy)
Description of studies
Baas (2021) investigated the efficacy of nivolumab plus ipilimumab compared to standard chemotherapy (cisplatin or carboplatin plus pemetrexed) in patients with histologically confirmed unresectable malignant pleural mesothelioma in a randomized controlled trial. Patients were excluded if they received previous treatment with drugs targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways. A total of 303 (median age 69 years (IQR 65 to 75); 77% male) patients were included in the intervention group and 302 (median age 69 years (IQR 62 to 75); 77% male) in the control group. Patients and investigators were not blinded for treatment allocation. The study was terminated early for superiority as it met its primary endpoint at the prespecified interim analysis.
Results
Overall survival
Baas (2021) reported a difference of 4 months in median overall survival in favor of the intervention group. The median overall survival in the intervention group was 18.1 (95% CI 16.8 to 21.4) months versus 14.1 (95% CI 12.4 to 16.2) months in the control group. The stratified hazard ratio was 0.74 (95% CI 0.60 to 0.91) in favor of the intervention group. The difference in median overall survival was considered as clinically relevant.
Progression-free survival
Baas (2021) reported a difference of 0.4 months in median progression free survival in favor of the control group. The median progression free survival in the intervention group was 6.8 (95% CI 5.6 to 7.4) months versus 7.2 (95% CI 6.9 to 8.0) months in the control group. No clinically relevant differences in progression-free survival were found. Note that we do not include the hazard ratio that was reported in Baas (2021) as the survival curves of both groups crossed each other. In the first eight months, progression-free survival seemed to be higher in the chemotherapy group. After about eight months, the progression-free survival seemed to be in favor of the immunotherapy group. Median survival and hazard ratio were not reported before and after eight months separately.
Adverse events
Baas (2021) reported grade 3-4 adverse events in 30% of the participants in the intervention group versus 32% in the control group (RR 0.95; 95% CI 0.74 to 1.20). In addition, there were 5 adverse events in 1% of the participants in the intervention group versus < 1% in the control group (RD 0.01; 95% CI -0.01 to 0.2). The difference in adverse events was not clinically relevant.
Quality of life
No studies reported the effect of immunotherapy as first line treatment on quality of life compared to the effect of chemotherapy as first line treatment.
Duration of response
Baas (2021) reported a median duration of response (in confirmed responders) of 11.0 (95% CI 8.1 to 16.5) months in the intervention group versus 6.7 (95% 5.3 to 7.1) months in the control group. This was a difference of 4.3 months in median duration of response. This difference was considered as clinically relevant.
Response rate
Baas (2021) reported an objective response in 40% (95% CI 34.1 to 45.4) of the intervention group versus 43% (95% CI 37.1 to 48.5) in the control group (RR 0.93; 95% CI 0.77 to 1.12). This was considered as not clinically relevant.
Level of evidence of the literature
Overall survival
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival started at high and was downgraded to moderate level due to imprecision (one level, only one study and wide 95% confidence intervals: overlap with the border of clinical relevance). We did not rate down for early termination (risk of bias) because it was very unlikely that more deaths would result in different conclusions.
Progression-free survival
The level of evidence regarding the outcome measure progression-free survival started at high and was downgraded to low level due to risk of bias (one level, lack of blinding) and imprecision (one level, only one study with unknown 95%CI intervals of difference).
Adverse events grade 3-4
The level of evidence regarding the outcome measure adverse events started at high level and was downgraded to low level because of risk of bias (one level, lack of blinding) and imprecision (one level, only one study and wide 95% confidence intervals crossing the border of clinical relevance).
Adverse events grade 5
The level of evidence regarding the outcome measure adverse events started at high level and was downgraded to low level because of imprecision (two levels, only one study with a very small number of events).
Quality of life
The level of evidence could not be graded as no studies reported the effect of immunotherapy as first line treatment on quality of life compared to the effect of chemotherapy as first line treatment.
Duration of response
The level of evidence regarding the outcome measure duration of therapy started at high and was downgraded to low level due to risk of bias (one level, lack of blinding) and imprecision (one level, only one study with unknown 95%CI intervals of difference).
Response rate
The level of evidence regarding the outcome measure objective response rate started at high and was downgraded to moderate level due to imprecision (one level, wide 95% confidence intervals: overlap with the border of clinical relevance).
PICO 2: Immunotherapy in second line (immunotherapy versus placebo)
Description of studies
Maio (2017) reported the efficacy of tremelimumab compared to placebo in a randomized controlled trial in patients with histologically or cytologically confirmed unresectable malignant pleural or peritoneal mesothelioma that had progressed after one or two previous systemic treatments for advanced disease (first-line pemetrexed based regimen in combination with a platinum agent). Patients were excluded if they failed more than two previous systemic treatments for malignant mesothelioma or had received any previous monoclonal antibody against CTLA-4, programmed cell death (PD-1), or programmed cell death ligand 1 (PD-L1). In the intervention group, a total of 382 patients (median age 66 years (IQR 60 to 72); 74% male) were included and 189 (median age 67 years (IQR 61 to 73); 80% male) in the control group.
Results
Overall survival
Maio (2017) reported a median overall survival of 7.7 (95% CI 6.8 to 8.9) months in the intervention group versus 7.3 (95% CI 5.9 to 8.7) months in the control group. This was a difference of 0.4 months in median overall survival, in favor of the intervention group. The Hazard ratio was 0.92 (95% CI 0.76 to 1.12) in favor of the intervention group. The difference in overall survival was not clinically relevant.
Progression-free survival
Maio (2017) reported a median progression-free survival of 2.8 (95% CI 2.8 to 2.8) months in the intervention group versus 2.7 (95% CI 2.7 to 2.8) months in the control group. This was a difference of 0.1 months in median progression-free survival in favor of the intervention group. The Hazard ratio (95%CI) was 0.81 (0.68 to 0.98) in favor of the intervention group. No clinically relevant differences in progression-free survival were found.
Adverse events
Maio (2017) reported grade ≥ 3 treatment-related adverse events in 29% of the participants in the intervention group versus 12% in the control group (RR 4.56; 95% CI 2.58 to 8.06). In addition, Maio (2017) reported adverse events leading to death in 9% of the participants in the intervention group versus 6% in the control group (RR 1.49; 95% CI 0.80 to 2.80). The differences in adverse events were clinically relevant in favor of the control group.
Quality of life
Maio (2017) reported a change from baseline in the quality of life according to the burden index from the Lung Cancer Symptom Scale - mesothelioma (maximum score 100) of 5.1 (95% CI not reported) in the intervention group and 3.3 (95% CI not reported) in the control group. The difference in change score in quality of life was 1.8 points in favor of the control group. This difference was not clinically relevant.
Duration of response
Maio (2017) reported a median duration of response of 4.8 (95% CI 2.6 to 8.3) months in the intervention group versus 5.6 (95% CI 2.8 to 8.3) months in the control group. The difference in median duration of therapy was 0.8 months. This difference was not clinically relevant.
Response rate
Maio (2017) reported an objective response rate of 4.5% (95% CI 2.6 to 7.0) in the intervention group versus 1.1% (95% CI 0.1 to 3.8%) in the control group (RR 4.21; 95% CI 0.98 to 18.01). This difference was clinically relevant in favor of the intervention group.
Level of evidence of the literature
Overall survival
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival started at high and was downgraded to moderate level due to imprecision (one level, only one study with a relatively small number of participants).
Progression-free survival
The level of evidence regarding the outcome measure progression-free survival started at high and was downgraded to moderate level due to imprecision (one level, wide 95% confidence intervals and overlap with the border of clinical relevance).
Adverse events, grade≥3
The level of evidence regarding the outcome measure adverse events started at high level and was downgraded to moderate level due to imprecision (one level, only one study with relatively small number of patients).
Adverse events, leading to death
The level of evidence regarding the outcome measure adverse events started at high level and was downgraded to low level due to imprecision (one level, wide confidence intervals crossing the borders of clinical relevance).
Quality of life
The level of evidence regarding the outcome measure quality of life started at high and was downgraded to low level due to imprecision (two levels, only one study with a relatively small number of participants and unknown confidence intervals).
Duration of response
The level of evidence regarding the outcome measure duration of therapy started at high and was downgraded to low level due to imprecision (two levels, only one study with a relatively small number of patients and unknown confidence intervals).
Objective response rate
The level of evidence regarding the outcome measure objective response rate started at high and was downgraded to low level due to imprecision (two levels, very wide 95% confidence intervals and overlap with the border of clinical relevance).
PICO 2: Immunotherapy in second line (immunotherapy versus chemotherapy)
Description of studies
Popat (2020) reported the efficacy of pembrolizumab compared to chemotherapy (gemcitabin or vinorelbine) in an open-label randomized controlled trial in patients with histologically confirmed malignant pleural mesothelioma that had progressed on/after platinum-based chemotherapy. A total of 73 (median age 67.7 (IQR 66.1 to 69.4) years; 79.4% male) were included in the intervention group and 71 (median age 70.2 (IQR 68.6 to 71.7) years; 84.5% male) were included in the control group. Patients in the control group (chemotherapy) were allowed to cross-over to the intervention group in case of progressive disease. A total of 45 patients in the control group switched to the intervention group, but analysis were performed according to the intention-to-treat principle.
Results
Overall survival
Popat (2020) reported a median overall survival of 10.7 (95% CI 7.6 to 15.0) months in the intervention group versus 12.4 (95% CI 7.4 to 16.1) months in the control group. The difference in median overall survival was 1.7 months in favor of the chemotherapy group. The hazard ratio (95%CI) was 1.12 (0.74 to 1.69) in favor of the chemotherapy group. The difference in overall survival was not clinically relevant.
Progression-free survival
Popat (2020) reported a median progression-free survival (measured by independent blinded review) of 2.5 (95% CI 2.1 to 4.2) months in the intervention group versus 3.4 (95% CI 2.2 to 4.3) months in the control group. The difference in median progression-free survival was 0.9 months in favor of the chemotherapy group. The Hazard ratio (95%CI) was 1.06 (0.73 to 1.53). No clinically relevant difference in progression-free survival was found.
Adverse events
Popat (2020) reported grade ≥ 3 adverse events in 19.4% of the participants in the intervention group versus 25.7% in the control group (RR 0.76; 95% CI 0.41 to 1.40). In addition, Popat (2020) reported adverse events leading to death in 1.4% of the participants in the intervention group versus 1.4% in the control group (RD 0.00; 95% CI -0.04 to 0.04). The differences in adverse events were clinically relevant for grade ≥ 3 adverse events in favor of the intervention group.
Quality of life
Popat (2020) did not report the effect of second line immunotherapy compared to chemotherapy on quality of life.
Duration of response
Popat (2020) did not report duration of response.
Response rate
Popat (2020) reported an objective response rate of 22% (95% CI 13 to 33) in the intervention group versus 6% (95% CI 2 to 14) in the control group (RR 4.0; 95% CI 1.4 to 11.39). This was assessed by means of a blinded independent central review of data. This difference was clinically relevant in favor of the intervention group.
Level of evidence of the literature
Overall survival
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival started at high and was downgraded to low level due to imprecision (two levels, very wide 95% confidence intervals, crossing the border of clinical relevance).
Progression-free survival
The level of evidence regarding the outcome measure progression-free survival started at high and was downgraded to low level due to imprecision (two levels, very wide 95% confidence intervals, crossing the border of clinical relevance).
Adverse events grade ≤ 3
The level of evidence regarding the outcome measure adverse events started at high level and was downgraded to low level due to imprecision (two levels, very wide confidence intervals crossing borders of clinical relevance).
Adverse events leading to death
The level of evidence regarding the outcome measure adverse events started at high level and was downgraded to low level due to imprecision (two levels, only one study with very small numbers of events).
Quality of life
The level of evidence could not be graded as no studies reported the effect of immunotherapy compared to chemotherapy on quality of life in previously treated patients.
Duration of response
The level of evidence could not be graded as no studies reported the effect of immunotherapy compared to chemotherapy on duration of response in previously treated patients.
Objective response rate
The level of evidence regarding the outcome measure objective response rate started at high and was downgraded to low level due to imprecision (two levels, only one study with a relatively small numbers of participants and very wide 95% confidence intervals).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following questions:
PICO 1: What is the effect of immunotherapy as first line therapy on survival, quality of life and adverse events in patients with mesothelioma?
P: patients with proven mesothelioma;
I: immunotherapy (CTLA4: ipilimumab, tremelimumab; PDL1-inhibitors: avelumab, atezolizumab, durvalumab; PD1-inhibitors: nivolumab, pembrolizumab) in first line;
C: chemotherapy, placebo, no therapy (best supportive care);
O: overall survival, progression-free survival, quality of life, adverse events/safety, duration of response, response rate.
PICO 2: What is the effect of immunotherapy as second or third line therapy on survival, quality of life and adverse events in patients with mesothelioma?
P: patients with proven mesothelioma;
I: immunotherapy (CTLA4: ipilimumab, tremelimumab; PDL1-inhibitors: avelumab, atezolizumab, durvalumab; PD1-inhibitors: nivolumab, pembrolizumab) in second or third line;
C: chemotherapy, placebo, no therapy (best supportive care);
O: overall survival, progression-free survival, quality of life, adverse events/safety, duration of response, response rate.
Relevant outcome measures
The guideline development group considered overall survival and progression-free survival as critical outcome measures for decision making; and quality of life, adverse events/safety, duration of response and response rate as important outcome measures for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined the following differences as a minimal clinically (patient) important difference:
- Overall survival: 0.7 <hazard ratio (HR)> 1.3 or mean difference (MD)> 12 weeks.
- Progression-free survival: 0.7 <HR> 1.3 or MD> 12 weeks.
- Adverse events (grade 3-4): 0.8 <RR> 1.25.
- Adverse events (grade 5): -0.05 <risk difference (RD)> 0.05.
- Quality of life: MD> 20% of the maximum score on a validated questionnaire.
- Duration of response: MD> 25%.
- Response rate: 0.8 <RR> 1.25.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 18th of December 2020. The search was updated on 1st January 2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 414 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- Systematic review or RCT.
- Patients with proven mesothelioma included.
- Comparing immunotherapy treatment with placebo, no treatment or chemotherapy in first, second or third line.
- Reporting outcome measures survival, adverse events, quality of life, duration of response or response rate.
Nine studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, six studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and three studies were included.
Results
Three studies were included in the analysis of the literature. One study (Baas, 2021) focused on first line immunotherapy compared to chemotherapy and two studies focused on immunotherapy as a second line therapy (comparison with placebo: Maio (2017), comparison with chemotherapy: Popat (2020)). Because of the different scopes and comparisons, studies will be discussed and graded individually. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Baas, P., Scherpereel, A., Nowak, A. K., Fujimoto, N., Peters, S., Tsao, A. S.,... & Zalcman, G. (2021). First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet, 397(10272), 375-386.
- NVMO-commissie BOM (2021) https://www.nvmo.org/bom/nivolumab-en-ipilimumab-als-eerstelijnsbehandeling-voor-het-irresectabel-maligne-pleuraal-mesothelioom/ dd: 10-09-2021.
- Maio, M., Scherpereel, A., Calabrò, L., Aerts, J., Perez, S. C., Bearz, A.,... & Kindler, H. L. (2017). Tremelimumab as second-line or third-line treatment in relapsed malignant mesothelioma (DETERMINE): a multicentre, international, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial. The Lancet Oncology, 18(9), 1261-1273.
- Popat, S., Curioni-Fontecedro, A., Dafni, U., Shah, R., O'Brien, M., Pope, A.,... & Stahel, R. A. (2020). A multicentre randomised phase III trial comparing pembrolizumab versus single-agent chemotherapy for advanced pre-treated malignant pleural mesothelioma: the European Thoracic Oncology Platform (ETOP 9-15) PROMISE- meso trial. Annals of Oncology, 31(12), 1734-1745.
- Schulte JJ, Chapel DB, Attanoos R, Brcic L, Burn J, Butnor KJ, Chang N, Chen H, Dacic S, De Perrot M, Fukuoka J, Galateau-Salle F, Godschachner T, Hiroshima K, Klebe S, Krausz T, Litzky L, Marchevsky AM, Mueller J, Nabeshima K, Nicholson AG, Pal P, Roden AC, Rorvig S, Santoni-Rugiu E, Tazelaar H, Tsao MS, Walts AE, Weynand B, Zaizen Y, Zhang YZ, Husain AN. Comparison of Nuclear Grade, Necrosis, and Histologic Subtype Between Biopsy and Resection in Pleural Malignant Mesothelioma. Am J Clin Pathol. 2021 May 12:aqab054. doi: 10.1093/ajcp/aqab054. Epub ahead of print. PMID: 33978147.
- Yap, T. A., Nakagawa, K., Fujimoto, N., Kuribayashi, K., Guren, T. K., Calabrò, L.,... & Kindler, H. L. (2021). Efficacy and safety of pembrolizumab in patients with advanced mesothelioma in the open-label, single-arm, phase 2 KEYNOTE-158 study. The Lancet Respiratory Medicine.
Evidence tabellen
Risk of bias table
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation |
Bias due to inadequate concealment of allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?
(unlikely/likely/unclear) |
|
Baas, 2021 |
Randomly assigned using an interactive web response system, stratified by sex and histology |
Unlikely |
Likely (open-label) |
Likely (open-label) |
Likely (open-label)
|
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
|
Popat, 2020 |
Computer-assisted centralised block stratified randomisation balanced by institution, with histological subtype stratum (epithelioid versus non-epithelioid) was implemented to allocate patients’ treatments. |
Unlikely |
Likely (Participants, physicians, and investigators were not blinded to treatment assignment.) |
Likely (Participants, physicians, and investigators were not blinded to treatment assignment.) |
Likely (Participants, physicians, and investigators were not blinded to treatment assignment.)
note: progressive-free survival and response rate were meased by blinded independent review |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
|
Maio, 2017 |
By use of an interactive voice or web response system, patients were randomly assigned (2:1) to treatment with tremelimumab or matching placebo. Randomisation was stratified by European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) status (low risk versus high risk),18 line of therapy (second line versus third line), and anatomic site (pleural versus peritoneal). Enrolment of patients without previous first-line pemetrexed-based treatment was capped at 20%. Treatment was allocated in blocks of three via a schedule generated by Perceptive Informatics (Nottingham, UK) who used a computerised randomised list generator. |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unclear |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Table of excluded studies
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Zalcman, 2016 |
Does not fit PICO (intervention: bevacizumab) |
|
Calabra, 2018 |
Design: not randomized |
|
Fennell, 2018 |
Design: study protocol |
|
Scherpereel, 2019 |
Comparison: immuno versus immuno |
|
de Gooijer, 2020 |
Narrative review |
|
Alley, 2017 |
No comparison |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 09-03-2022
Laatst geautoriseerd : 09-03-2022
Geplande herbeoordeling : 01-01-2028
Algemene gegevens
De Nederlandse Vereniging voor Radiologie heeft een verklaring van geen bezwaar afgegeven.
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een mesothelioom.
Werkgroep
- Dr. J.M.M.F. Quispel, longarts, NVALT (voorzitter)
- Dr. J.A. Burgers, longarts, NVALT
- Dr. R. Cornelissen, longarts, NVALT
- Drs. B.I. Hiddinga, longarts, NVALT
- Dr. H.M. Klomp, chirurg, NVvH
- Dr. E.V.E. Madsen, oncologisch en gastro-intestinaal chirurg, NVvH
- Prof. dr. D.K.M. de Ruysscher, radiotherapeut-oncoloog, NVRO
- Drs. A.P.W.M. Maat, cardiothoracaal chirurg, NVT
- Dr. J.H. von der Thüsen, patholoog, NVVP
- Dr. M. Nielsen, klinisch geneticus, VKGN
- C.J. van den Boom-Bernaards, patiëntvertegenwoordiger, Asbestslachtoffers Vereniging Nederland (tot en met januari 2021)
- T.J.H. Koopman, patiëntvertegenwoordiger/bestuurslid, Asbestslachtoffers Vereniging Nederland
Meelezers:
- Dr. A. Bartels-Rutten, radioloog, NVvR
Met ondersteuning van
- Dr. J. Boschman, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (tot en met oktober 2020)
- Drs. I. van Dusseldorp, senior informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- Dr. S.N. Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (vanaf november 2020)
- Dr. J.C. Maas, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
- Drs. M. van der Maten, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Quispel-Janssen (voorzitter) |
Longarts Haaglanden Medisch Centrum Antoniushoeve |
* lid Sectie Asbestgerelateerde Aandoeningen, onbetaald |
Subinvestigator bij Investigator Initiated trial NivoMes (nivolumab in mesothelioma) mede gefinancierd met unrestricted grant van BMS. Eerst auteur bij studie, gepubliceerd in 2018; Bijdrage voor het drukken van mijn proefschrift ontvangen waarvoor presentatie gegeven bij BMS over NivoMes studie |
Restrictie, uitsluiten met betrekking tot besluitvorming nivolumab. Vicevoorzitter Hiddinga neemt het hier over. |
|
Madsen |
Oncologisch en gastro-intestinaal chirurg, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam |
Geen |
"Extern gefinancierd onderzoek door KWF en stichting Coolsingel: trial naar de feasibility van dendritische cel immunotherapie (DCBI) als adjuvante behandeling na chirurgische behandeling vanwege peritoneaal mesothelioom.
Extern gefinancierd onderzoek door Machiel vd Wouden stipendium (IAS) om het effect van tumor debulking op de effectiviteit van DCBI te beoordelen." |
Restrictie; wordt niet betrokken bij de literatuurselectie en literatuurbeoordeling van modules ten aanzien van immunotherapie na chirurgische behandeling vanwege peritoneaal mesothelioom en modules ten aanzien van immunotherapie en tumor debulking |
|
Nielsen |
Klinisch Geneticus LUMC |
Geen |
"In het LUMC wordt, onder andere door werkgroeplid, onderzoek gedaan naar erfelijke aanleg voor mesothelioom (en oog/huidmelanoom en nierkanker) veroorzaakt door kiembaan mutaties in het BAP1-gen,. Het betreft beschrijvend onderzoek van het phenotype (type tumoren, kanker risico's). Tevens is wordt er een database bijgehouden waarin data worden geregistreerd van patiënten met een BAP1 mutatie wat de uitkomsten zijn van de jaarlijkse controles van de betrokken organen.
Er is een kleine subsidie van het oogfonds (ongeveer 80000 euro) vanuit de oogheelkunde verkregen voor een PhD student die de database en families bijhoudt.
Ik kan op dit moment geen conflict verzinnen / of belang van een bepaalde uitkomst van deze richtlijn direct" |
Geen |
|
Boom, van den |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Ruysscher, de |
Radiotherapeut-Oncoloog Maastro |
Alle volgende nevenwerkzaamheden worden betaald aan Maastro (dus geen persoonlijke inkomsten): |
Research Funding (nooit persoonlijke ontvangsten): Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Philips, Olink, KWF, ZonMw, EU |
Geen, nevenwerkzaamheden betreffen niet mesothelioom.
Advies om adviesraden te stoppen tijdens de richtlijnontwikkeling. |
|
Koopman |
* Bestuurslid bij Asbestslachtoffer Vereniging Nederland (AVN). |
Geen |
Ik heb alleen belang bij een duidelijke richtlijn als mede bestuurslid van het AVN |
Geen |
|
Klomp |
Chirurg, NKI - AVL |
Raad van Toezicht IJsselland Ziekenhuis Peer review – onbetaald
Vertrouwenspersoon – onbetaald
Docent AVL academie – onbetaald
Docent CASH – onbetaald
Geen persoonlijke inkomsten, contracten via Technology Transfer NKI-AVL
|
(patent (ongerelateerd aan mesothelioom) WO2010116003), dus: Geen
Educational grants, consultancy, speaker fees via Pfizer, Roche, Medtronic uitsluitend contracten via Technology Transfer NKI-AVL |
Geen, patent wordt niet in de richtlijn aangehaald en/of benoemd |
|
Maat |
Cardiothoracaal chirurg Erasmus MC Rotterdam, full time dienstverband |
Onbetaald: |
“Geen”
Betaald: * voordrachten tijdens diverse ROTS review symposia * organisator landelijke cursussen voor VATS segmentectomie en VATS lobectomie (inkomsten gaan naar onze afdeling) * lessen aan de Amstel Academie voor de landelijke opleiding OK en anesthesie assistenten van de cardio-thoracale chirurgische centra * reviewer voor wetenschappelijke aanvragen van de DLCA-S werkgroep * incidenteel uitvoeren van expertises bij medische aansprakelijkheid zaken" |
Geen |
|
Cornelissen |
Longarts Erasmus MC |
Geen |
"* Speakers fee Roche, Pfizer, BMS * Advisory board Roche, MSD, Boehringer "; subinvestigator: NVALT (NVALT 5 en 19) Boehringer (Lume meso studie) Novocure (stellar studie) Astra (determine studie) Verastem (command studie) Bayer (anetumab ravitansine versus vinorelbine) |
Restrictie: Wordt geen trekker van modules ten aanzien van immunotherapie (nivolumab +ipilimab) |
|
Burgers |
Longarts Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis |
* Voorzitter SAGA, onbetaald |
Lid van een Independent Data Monitoring Committee bij een studie van Hoffmann-La Roche Ltd. Het AVL krijgt hiervoor een financiële tegemoetkoming. Lidmaatschap van een adviesraad van Astra Zeneca en Boehringer Ingelheim. Beide voor het laatst in 2017. Het AVL kreeg hiervoor een financiële tegemoetkoming. Geen van deze taken betreft/betrof de ziekte mesothelioom; Mijn studie 'Lenvatinib and pembrolizumab in malignant pleural mesothelioma: a singel arm phase II trial'. Wordt gefinancierd door Merck & Co met een unrestricted grant. Mijn studie 'Switch maintenance gemcitabine after first line platinum pemetrexed therapy': a randomised phase II study wordt gefinancierd door het KWF.
Geeft aan dat er ‘actieve’ conflicten zijn met Roche (IDMC) en die met MSD (sponsoring investigator initiated studie) |
Restrictie; uitsluiten bij besluitvorming over lenvatinib and pembrolizumab. |
|
Hiddinga |
Longarts UMCG Groningen |
NVALT, lid sectie asbest gerelateerde aandoeningen, onbetaald; lid sectie Oncologie, onbetaald; lid sectie Endoscopie, onbetaald. |
Geen |
Geen |
|
Von der Tűssen |
Patholoog, Erasmus MC |
Geen |
Geen
Geeft aan bezig te zijn met mesothelioom gerelateerde aanvraag bij BMS, maar is nog niet toegekend. |
Geen |
|
Bartels-Rutten |
Radioloog, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Boschman Tot oktober 2020 |
(senior) adviseur kennisinstituut
Managing Editor/Researcher Cochrane Work, Amsterdam UMC |
Geen |
Financiering Health research (NIHR, UK): Projectleider updaten van Cochrane review over stress-interventies voor werknemers in de gezondheidszorg |
|
|
Hofstede Vanaf oktober 2020 |
(senior) adviseur kennisinstituut |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Maas |
Adviseur kennisinstituut |
Onderzoeker in opleiding VU Medisch Centrum 1-4-2009 tot 1-9-2017, vanaf 1-10-2013 onbetaald; Dienstverband National Cardiovascular Data Registry 1 januari 2014 tot en met 31 augustus 2019; Dienstverband Nederlandse Hart Registratie 1 september 2018 tot en met 31 juli 2019 |
Geen, onderzoek inmiddels volledig afgerond, financiering van PhD onderzoek of de sponsors van het proefschrift hebben geen enkele invloed op de huidige werkzaamheden. |
Geen actie nodig. |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het opnemen van afgevaardigden namens Asbestslachtoffers Vereniging Nederland (die tevens een enquête onder leden hebben uitgestuurd waarvan een verslag is opgenomen in de bijlagen) in de werkgroep. Daarnaast zijn de Asbestslachtoffers Vereniging Nederland en de Patiëntenfederatie Nederland uitgenodigd voor het deelnemen aan de schriftelijke knelpuntenanalyse. De resultaten hiervan zijn besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Asbestslachtoffers Vereniging Nederland en de Patiëntenfederatie Nederland. De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz. Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst.
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module [Erfelijkheid] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Diagnostiek - pathologie] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Diagnostiek – beeldvormende technieken] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Systemische behandeling - immuuntherapie] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Systemische behandeling - gemcitabine] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Systemische behandeling - onderhoudsbelandeling] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Systemische behandeling – startpunt van de behandeling] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Chirurgie - peritoneaal] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Chirurgie - pleuraal] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Palliatie - chirurgie] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Palliatie – adjuvante radiotherapie] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Palliatie – radiotherapie symptoomreductie] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Informatieverstrekking aan de patiënt] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module [Organisatie van zorg] |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met een mesothelioom. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een vragenlijst. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.