Wat is het optimale medicamenteuze stappenplan voor volwassen personen met DM type 2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten?

De literatuuranalyse is gebaseerd op de recente systematische review en netwerk meta-analyse van Palmer (2021). De conclusies, overwegingen en aanbevelingen zijn te vinden in de module ‘SGLT2-remmers’ en de module ‘GLP1-receptoragonisten’. In de huidige module is aanvullend een vergelijking tussen SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten uitgevoerd. De overwegingen in de module ‘SGLT-2-remmers’ en module ‘GLP1-receptoragonist’ zijn ook relevant voor deze module: zie hiervoor de betreffende modules.

Voor- en nadelen (vergelijking tussen SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten)

Uit een vergelijking van de effecten van SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten komt naar voren dat SGLT2-remmers een voordeel bieden, afhankelijk van de patiëntengroep (DM type 2 met eerder bewezen hart- en vaatziekten, DM type 2 met chronische nierschade, DM type 2 met zowel bewezen hart- en vaatziekten als chronische nierschade) voor de totale mortaliteit (6-13 minder per 1000 personen), ziekenhuisopname voor hartfalen (18-48 minder per 1000 personen), en eindstadium nierfalen (1-10 minder per 1000 personen). GLP1-receptoragonisten bieden daarentegen een voordeel ten opzichte van SGLT2-remmers voor niet-fatale beroertes (16-27 minder per 1000 personen). Bij een vergelijking van bijwerkingen is er een nadeel voor SGLT2-remmers voor (mycotische) genitale infecties (158 meer per 1000 personen), en een mogelijk nadeel voor diabetische ketoacidose (1 meer per 1000 personen). Omgekeerd hebben GLP1-receptoragonisten een nadeel ten opzichte van SGLT2-remmers voor ernstige gastro-intestinale events (58 meer per 1000 personen). Een belangrijk voordeel van SGLT2-remmers is de orale toedieningsvorm, terwijl de meeste GLP1-receptoragonisten geïnjecteerd moeten worden.

Kwaliteit van bewijs

Het door de richtlijncommissie als cruciaal benoemde samengestelde cardiovasculaire eindpunt MACE ontbreekt in de systematische review van Palmer (2021), net als een eveneens als cruciaal bestempelde composiet renaal eindpunt. Deze uitkomstmaten worden echter voldoende gedekt door de wel gerapporteerde cardiovasculaire en renale eindpunten. Daarnaast ontbreekt de cruciale uitkomstmaat acuut nierfalen. De zekerheid van het bewijs is afhankelijk van de risicogroep. In de risicogroep met bewezen hart- en vaatziekten maar geen chronisch nierschade is er, met uitzondering van de uitkomstmaat acuut nierfalen (geen bewijs), een redelijke tot hoge zekerheid van het bewijs voor de cruciale uitkomstmaten. In de risicogroep met chronische nierschade maar geen hart- en vaatziekten is er, met uitzondering van de uitkomstmaten acuut nierfalen (geen bewijs) en eindstadium nierfalen (lage zekerheid van bewijs), een redelijke tot hoge zekerheid van het bewijs voor de cruciale uitkomstmaten. Ten slotte is er in de risicogroep met zowel chronische nierschade als hart- en vaatziekten met uitzondering van de uitkomstmaten acuut nierfalen (geen bewijs), totale sterfte, cardiovasculaire sterfte, niet-fataal hartinfarct, en eindstadium nierfalen (lage zekerheid van bewijs), een redelijke tot hoge zekerheid van het bewijs voor de cruciale uitkomstmaten.

Aanvullende overwegingen en medicamenteus stappenplan gericht op zeerhoogrisicopatiënten

Op basis van de bevindingen stelt de richtlijnwerkgroep een wijziging voor in het medicamenteuze stappenplan van de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (NHG, 2018) voor een specifieke groep patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten.

Algemene inleiding en motivatie tot wijziging medicamenteuze stappenplan

Het primaire doel van de behandeling van patiënten met DM type 2 is op korte termijn het behandelen van hyperglykemie en op langere termijn het voorkomen van complicaties, zoals hart- en vaatziekten, nierfalen, blindheid en amputaties, met als beoogd resultaat een betere kwaliteit van leven en, indien mogelijk, een langer leven. Hierbij zijn hart- en vaatziekten de meest prevalente complicatie. Uitgebreide aandacht voor de behandeling van hyperglykemie en cardiovasculair risicomanagement (CVRM) is in de afgelopen jaren succesvol geweest met een duidelijk afname van (sterfte aan) hart- en vaatziekten en microvasculaire complicaties bij patiënten met DM type 2 (Gregg, 2014; Rawshani, 2017; Gregg, 2019). Ondanks deze verbeterde behandeling blijft echter de kans op overlijden en hospitalisatie als gevolg van coronaire hartziekten en hartfalen ruim tweemaal hoger dan de achtergrondpopulatie (Rawshani, 2018). Bovendien zijn micro- en macrovasculaire complicaties na de initiële daling zowel in de Verenigde Staten (Gregg, 2019) als in Nederland (Heintjes, 2019) niet verder afgenomen. Ondanks goed gestructureerde diabeteszorg is in Nederland het risico op hart- en vaatziekten bij mensen met DM type 2 nog steeds verhoogd vergeleken bij mensen zonder DM type 2, en dit is in de periode 2008-2016 gelijk gebleven (Heintjes, 2019). Meerdere Nederlandse studies rapporteren prevalentiecijfers over hart- en vaatziekten van 25-30% (Wermeling, 2012; Hart, 2018; Hart, 2019; Heintjes, 2019). In de studie van Boonman (2012) is het voorkomen van hartfalen onderzocht bij mensen ≥ 60 jaar met DM type 2 en blijkt er sprake te zijn van een niet-gestelde diagnose hartfalen bij 28% van de patiënten. Van de 161 nieuwe diagnosen hartfalen was 17% HFrEF en 83% HFpEF. Verder heeft ruim 10% van de patiënten met eindstadium nierfalen DM type 2 (https://ivisualz.nl/ivisualz/chartFlash/charts). Recent gepubliceerde data suggereren dat dit percentage tussen 2000-2015 van 8,8% naar 12,7% is gestegen (Cheng, 2021). Nadere analyse van de landelijke cijfers afkomstig uit Renine (Registratie Nierfunctievervanging Nederland), toont verder dat tussen 2010 en 2019 de totale populatie (> 45 jaar) met nierfunctievervangende therapie is gestegen van 11.477 tot 15.207 (32%), terwijl dit aantal onder de patiënten met DM type 2 is gestegen van 1058 tot 1700 (61%). Deze laatste toename wordt geregistreerd, terwijl de prevalentie van diabetes in de periode van 2010 tot 2019 nauwelijks veranderde (Volksgezondheidenzorg.info). Ook de sterfte is nog duidelijk verhoogd. Gemiddeld zal een 60-jarige patiënt met DM en hart- en vaatziekten 5,2 jaar eerder overlijden vergeleken met iemand zonder DM (Heintjes, 2019). Deze data geven aan dat er duidelijk nog ruimte is om het verhoogde risico op cardiorenale morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met DM type 2 aan te pakken. Het behandelen van patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten past ook binnen een persoonsgerichte aanpak.

Effect intensieve glucoseverlaging

Uit observationeel onderzoek is bekend dat hyperglykemie samenhangt met het risico op macro- en microvasculaire complicaties, maar verbetering van de glykemische regulatie uitgedrukt als een daling van het HbA1c vertaalt zich niet automatisch in betere patiëntuitkomsten over hart- en vaatziekten. Een meta-analyse van 3 grote studies - ACCORD, ADVANCE, VADT - toonde aan dat een vermindering van het HbA1c van 1% verband houdt met een relatieve risicovermindering van 15% van niet-fatale myocardinfarcten (MI), zonder gunstige effecten op beroerte, sterfte aan hart- en vaatziekten, totale sterfte, of ziekenhuisopname voor hartfalen (Ray, 2009). Intensieve glucosecontrole was gunstiger bij patiënten met een korte diabetesduur, een lager HbA1c bij aanvang en zonder eerder bewezen hart- en vaatziekten (Turnbull, 2009). Bovendien lieten de UKPDS en VADT (beide patiënten met DM type 2) zien dat vroege intensieve glucosecontrole verband houdt met het voorkomen van hart- en vaatziekten op de lange termijn, maar dat hiervoor een lange follow-up (≥ 10 jaar) noodzakelijk is (Laiteerapong, 2019).

Literatuuranalyse: effectiviteit en veiligheid van SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten

Er zijn inmiddels meerdere gerandomiseerde studies die aantonen dat behandeling met SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten kan leiden tot minder hart- en vaatziekten, nierfalen, ziekenhuisopnames voor hartfalen, sterfte aan hart- en vaatziekten en totale sterfte (Zelniker, 2019; Mannucci, 2020). Dit werd met name aangetoond bij volwassenen met DM type 2 met hart- en vaatziekten en/of chronische nierschade, een categorie patiënten met een hoog tot zeer risico op (recidief) hart- en vaatziekten, ondanks optimaal cardiovasculair risicomanagement (CVRM). Om tot een goede plaatsbepaling te komen is het essentieel dat er helderheid is over de grootte van het (on)gunstige effect van deze middelen en hierover was de literatuur tot voor kort niet eenduidig.

De huidige literatuuranalyse is gebaseerd op de systematische review van Palmer (2021), die deze onzekerheden adresseert. Deze netwerk meta-analyse (van hoge kwaliteit) en de daarop gebaseerde richtlijn in BMJ Rapid Recommendations (Li, 2021) heeft het effect van SGLT2-remmers en GLP1 receptoragonisten op alle relevante uitkomstmaten beoordeeld op personen met een gradatie in risico op hart- en vaatziekten (Palmer, 2021).

De literatuurconclusies zijn overgenomen uit deze netwerk meta-analyse. De zekerheid (bewijskracht) van de literatuurconclusies is waar nodig (verder) verlaagd als er sprake was van overlap van de effectschatting met de door de huidige werkgroep bepaalde grenzen voor klinische relevantie en besluitvorming. De werkgroep stelt dat voor het beoordelen van de klinische relevantie van het effect een tijdshorizon van 5 jaar de voorkeur heeft en hanteert voor alle cardiovasculaire en renale eindpunten samen een numbers needed to treat van 20 tot 30 (NNT 5 jaar) als grens voor klinische besluitvorming. Deze grens komt overeen met de grens voor andere alom geaccepteerde behandelingen, zoals bloeddrukverlaging, cholesterolreductie of het voorschrijven van plaatjesaggregatieremmers na een beroerte. Zo legt de CVRM-richtlijn (NHG/NIV/NVvC, 2019) de behandelgrens bij een 10-jaarsrisico op hart- of vaatziekte van circa 20% (dus 5-jaarsrisico van 10%), terwijl dit risico met bloeddrukverlaging of cholesterolreductie met ongeveer een derde en met de combinatie van beide behandelingen circa 50% gereduceerd kan worden (wat dus een NNT van 20-30 in 5 jaar is). Omdat patiënten met een hoog tot zeer risico op (recidief) hart- en vaatziekten kans hebben op uiteenlopende uitkomsten gedurende de follow-upperiode, is voor diverse te onderscheiden afzonderlijke eindpunten (zoals totale sterfte, myocardinfarct, beroerte, hartfalen, eindstadium nierfalen) genoegen genomen met een hogere NNT-waarde van 100 over 5 jaar. Deze NNT-grens werd met name gebruikt om het GRADE-domein 'imprecisie' te kunnen beoordelen (per uitkomstmaat). Belangrijk om te benadrukken dat laatstgenoemde grens dus NIET betekent dat elke interventie met een NNT < 100 wordt aanbevolen. Voor ernstige bijwerkingen en complicaties zoals ketoacidose en amputaties werd een NNT (5 jaar) van 1000 gehanteerd als grens voor klinische relevantie en besluitvorming, omdat het hier mogelijke schadelijke effecten (harms) van behandeling met SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten betreft.

De richtlijncommissie selecteert bij het definiëren van de patiëntenpopulatie die in aanmerking dient te komen voor een SGLT2-remmer of GLP1-receptoragonist een enigszins andere groep met chronische nierschade dan de netwerk meta-analyse en de diabetische nefropathierichtlijn (zie figuur 2). De werkgroep is echter van mening dat dit niet leidt tot relevante problemen bij de interpretatie van de resultaten en daarom geen reden is voor de werkgroep om de bewijskracht van de literatuurconclusie (verder) af te waarderen voor indirectheid.

Figuur 2. Definitie van patiëntenpopulatie met chronische nierschade die in aanmerking dient te komen voor een SGLT2-remmer of GLP1-receptoragonist: vergelijk de grijs gearceerde vlakken tussen Palmer (2020), richtlijn Diabetische nefropathie (NIV, 2020) en de huidige richtlijn. Zie de hoofdtekst voor verdere toelichting.

Conform de diabetische nefropathie richtlijn (NIV, 2020) is G4 niet toegevoegd, omdat een eGFR van ≥ 30 ml/min/1,73 m² het inclusiecriterium was in alle cardiovasculaire veiligheidsstudies met SGLT2-remmers (met uitzondering van DECLARE-TIMI 58, waarbij een eGFR van ≥ 60 ml/min/1,73 m² vereist was) waardoor de gerapporteerde effecten op de harde eindpunten niet direct kunnen worden geëxtrapoleerd naar eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Verder is conform de richtlijn diabetische nefropathie G1A3 en G2A3 toegevoegd. Conform de netwerk meta-analyse van Palmer heeft de richtlijncommissie G3bA1 toegevoegd.

Feitelijk heeft de richtlijncommissie het voorstel de combinatie DM type 2 en chronische nierschade die gepaard gaat met een matig verhoogd risico (oranje in KDIGO-classificatie) op te waarderen naar rood (waarbij diabetes met orgaanschade of een belangrijke risicofactor zoals gedefinieerd als zeer hoog risico in de CVRM-richtlijn meer wordt geconcretiseerd). Een grote meta-analyse, deels gebaseerd op Nederlandse data, laat zien dat chronische nierschade en diabetes een additief risico geven op sterfte aan hart- en vaatziekten (Fox, 2012). De sterfterisico's waren 1,2-1,9 keer hoger voor deelnemers met diabetes dan voor deelnemers zonder diabetes over de volledige bandbreedte van eGFR en albumine-creatinineratio (ACR). Dit komt overeen met de gerapporteerde forse onderschatting van het risico op hart- en vaatziekten en cardiovasculaire sterfte met SCORE bij mensen met chronische nierschade (Matsushita, 2020; http://ckdpcrisk.org/ckdpatchscore). Integratie van SCORE en een ‘CKD-patch’ volgens KDIGO toont gemiddeld een 1,86 (95%-BI 1,48 tot 2,44) maal hoger risico op mortaliteit indien rekening wordt gehouden met chronische nierschade. Verder zijn er aanwijzingen dat bij mensen met DM type 2 de combinatie van een eGFR < 60 ml/min/1,73 m² en ACR ≥ 3 mg/mmol en een eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² en ACR ≥ 30 mg/mmol gepaard gaat met een risico op sterfte aan hart- en vaatziekten en renale complicaties dat vergelijkbaar is met reeds geïncludeerde groepen (Ninomiya, 2009). Ten slotte zijn de gunstige effecten van SGLT2-remmers op sterfte, hart- en vaatziekten, en nierfalen consistent over alle KDIGO-risicoclassificaties heen (Neuen, 2021a; Levin, 2020).

Effectiviteit van SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten

Bij patiënten met eerder bewezen hart- en vaatziekten en/of chronische nierschade hebben zowel SGLT2-remmers als GLP1-receptoragonisten klinisch relevante effecten op totale sterfte, eindstadium nierfalen, en niet-fataal hartinfarct. SGLT2-remmers hebben daarnaast klinisch relevante effecten op ziekenhuisopnames voor hartfalen, terwijl GLP1-receptoragonisten een klinisch relevant effect op niet-fatale beroerte hebben. In tabel 5 worden de belangrijke uitkomsten weergegeven indien 1000 mensen met eerder bewezen hart- en vaatziekten en/of chronische nierschade gedurende 5 jaar worden behandeld (Palmer, 2021). Het uitgangsrisico is gebaseerd op Risk Equations for Complications Of type 2 Diabetes (RECODe; Basu, 2017, 2018). De number needed to treat (NNT 5 jaar) is weergegeven voor de afzonderlijke uitkomstmaten. Omdat patiënten met een hoog tot zeer risico op (recidief) hart- en vaatziekten kans hebben op meerdere uitkomsten gedurende de follow-upperiode, is de NNT aanzienlijk lager indien de belangrijkste uitkomsten gecombineerd in ogenschouw worden genomen: de schatting hiervan varieert tussen de 7-22 patiënten die gedurende 5 jaar behandeld dienen te worden om 1 van die uitkomsten te voorkomen. Bij patiënten met DM type 2 met een lager risico op hart- en vaatziekten zijn deze gunstige effecten (uitgedrukt als NNT 5 jaar) beduidend kleiner (hogere NNT) en daarom vooralsnog niet klinisch relevant. Zoals benoemd selecteerde de richtlijncommissie bij het definiëren van de patiëntenpopulatie die in aanmerking dient te komen voor een SGLT2-remmer of GLP1-receptoragonist een enigszins andere groep met chronische nierschade dan de netwerk meta-analyse van Palmer (2021). Desondanks is de richtlijncommissie van mening dat het aannemelijk is dat de resultaten niet heel anders zouden zijn als Palmer (2021) een andere definitie van chronische nierschade had gebruikt. Dit kan echter niet met zekerheid gezegd worden.

Tabel 5. Belangrijke uitkomsten indien 1000 mensen met eerder bewezen hart- en vaatziekten en/of chronische nierschade gedurende 5 jaar worden behandeld.

^$ Uitgangsrisico gebaseerd op RECODe
* Statistisch niet-significant effect
^# Samengestelde uitkomst van totale sterfte, eindstadium nierfalen, niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte en hartfalen (geen GRADE-beoordeling)
NNT, number needed to treat (voor een (extra) gunstige uitkomst, of voor een (extra) ongunstige uitkomst)
⁺ Patiënten met DM type 2

Palmer (2021) berekent een overall (niet gestratificeerde) oddsratio om daarmee de NNT’s te berekenen voor de verschillende risicogroepen, waarbij de baselinerisico’s verschillen. Tsapas (2021) voerde een vergelijkbare netwerk meta-analyse uit, waarbij er wel werd gestratificeerd voor baselinerisico. De methode die Palmer (2021) volgt, wordt gesteund door resultaten uit een studie van Furukawa (2001). Zij hebben diverse meta-analyses bekeken, waarbij ze de oddsratio’s (OR), relatieve risico’s (RR) en risicoverschillen (RD) zoals gerapporteerd in de meta-analyse vergeleken met de gerapporteerde OR, RR of RD in de afzonderlijke trials. Vervolgens hebben ze gekeken in hoeverre deze uitkomsten van elkaar verschilden. Uit deze studie is gebleken dat de effectmaten in hoge mate overeenkwamen, ook als er sprake was van een verschil in baselinerisico. De auteurs concluderen op basis van deze gegevens dat met name de OR (random effects/fixed effects models) en RR (random effects models) redelijk constant blijven, ondanks verschillen in baselinerisico. Tsapas (2021) geeft overigens zelf als een belangrijke limitatie aan dat de stratificatie op cardiovasculair risico eigenlijk niet mogelijk was, omdat er sprake was van inconsistente definities van cardiovasculair risico tussen de studies van de netwerk meta-analyse. Ook geeft Tsapas (2021) als limitatie aan dat door de data op te delen aan de hand van onderliggend cardiovasculair risico er een lage bewijskracht ontstaat omdat de aantallen te klein worden in subgroepanalyses. De netwerk meta-analyse van Tsapas werd overigens gefinancierd door de farmaceutische industrie en die van Palmer niet.

Veiligheid van SGLT2-remmers

In de netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) werden (euglykemische) ketoacidose en (mycotische) genitale infecties als bijwerkingen gerapporteerd bij SGLT2-remmers (tabel 5). Er is sprake van een klinisch relevante toename in (mycotische) genitale infecties (143 (119-170) per 1000 mensen meer na 5 jaar behandeling), maar geen klinisch relevante toename van (euglykemische) ketoacidose (0 (1 minder tot 2 meer) per 1000 mensen meer na 5 jaar behandeling). Niettemin dienen gezien het mogelijk (kleine) risico op (euglykemische) ketoacidose de risicofactoren en symptomen van (euglykemische) ketoacidose met de patiënt besproken te worden. Informeer de patiënt over de noodzaak om inname van de SGLT2-remmer (tijdelijk) te staken bij elke situatie waarin de voedselinname fors verminderd is, bij koortsende ziekte, misselijkheid, braken, diarree, extreme dorst bij een chirurgische ingreep, en om in deze gevallen contact op te nemen met de behandelend arts. Wees terughoudend met het gebruik van SGLT2-remmers indien er een verhoogd risico is op ketoacidose, zoals bij alcoholisme, ondervoeding (gewichtsverlies van > 5% binnen 1 maand of > 10% binnen 6 maanden en/of een te laag lichaamsgewicht (18-65 jaar: BMI < 18,5 en > 65 jaar: BMI < 20 (Artsenwijzer Diëtiek)), intermitterend vasten of een sterk koolhydraat beperkt dieet (< 70 gram koolhydraten per dag). Er was weinig tot geen bewijs voor de effecten van SGLT2-remmers op amputatie, blindheid, oogaandoeningen die interventie behoeven, gangreen van Fournier en neuropathische pijn.

De combinatie perifeer vaatlijden en DM type 2 geeft een additief sterk verhoogd risico op sterfte aan hart- en vaatziekten, hartinfarct of ischemische beroerte, hartfalen en amputaties ten opzichte van mensen met slechts 1 van deze aandoeningen (Bonaca, 2018). SGLT2-remmers verlagen aangetoond de sterfte aan hart- en vaatziekten, hartinfarct, beroerte, hartfalen, en eindstadium nierfalen (Palmer, 2021). In het CANVAS (Canagliflozin cardiovascular assessment study)-programma, werd echter een tweevoudig verhoogd risico op amputatie gevonden. De resultaten van CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), die ook canagliflozine versus placebo onderzocht, liet geen verhoogd risico zien op amputatie. De cardiovasculaire veiligheidsstudies met empagliflozine, dapagliflozine, en ertugliflozine toonden ook geen verhoogd risico op amputaties. De netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) geeft aan dat behandeling met SGLT2-remmers mogelijk resulteert in een toename in het aantal amputaties: afhankelijk van de risicogroep (eerder bewezen hart- en vaatziekten, chronische nierschade, of beide) 6-13 extra amputaties per 1000 mensen na 5 jaar behandeling. De effectschattingen zijn echter erg onprecies; de betrouwbaarheidsintervallen lopen van 2-4 minder amputaties tot 16-23 meer amputaties, en de bewijskracht volgens GRADE is laag. Men dient zich niettemin bewust te zijn van deze mogelijke bijwerking, ook al is er (nog) geen causaal verband aangetoond. Post-hoc studies van de EMPA-REG en DECLARE-TIMI 58 bevestigen dat de patiënten met perifeer vaatlijden een sterk verhoogd risico hebben op sterfte aan hart- en vaatziekten, hartfalen en chronische nierschade, maar net zoveel baat hadden bij behandeling met een SGLT2-remmer als patiënten zonder perifeer vaatlijden. Het aantal amputaties was hoger bij patiënten met perifeer vaatlijden, maar hing niet samen met het empagliflozine- of dapagliflozinegebruik (Bonaca, 2020; EMA, 2017). In DECLARE-TIMI 58 en EMPAREG was perifeer vaatlijden een belangrijk inclusiecriterium. Zelfs in CREDENCE was perifeer vaatlijden geen exclusiecriterium. Wel werd in de CREDENCE het gebruik van canagliflozine gestaakt bij symptomen die het amputatierisico mogelijk verhogen, zoals een ulcus en/of wondinfectie. Bij ontstaan van een voetulcus/wondinfectie dient de SGLT2-remmer daarom te worden gestaakt, maar SGLT2-remmers zijn niet gecontra-indiceerd bij perifeer vaatlijden.

Er zijn meldingen van gangreen van Fournier bij gebruik van SGLT2-remmers met de werkzame stof canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine of ertugliflozine. Gangreen van Fournier is een zeldzame, maar ernstige en mogelijk levensbedreigende infectie. Het risico op gangreen van Fournier is ook opgenomen in de bijsluiter (CBG, 2019). In de netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) is er mogelijk geen effect op gangreen van Fournier: 0 minder (1 minder tot 18 meer) per 1000 mensen na 5 jaar behandeling (bewijskracht volgens GRADE: laag). Men dient zich niettemin bewust te zijn van deze mogelijke bijwerking, ook al is er (nog) geen causaal verband aangetoond (Bersoff-Matcha, 2019). Behandelaars wordt geadviseerd om bij het vermoeden op gangreen van Fournier te stoppen met het gebruik van SGLT2-remmers en onmiddellijk te starten met een gerichte behandeling. Verder is er geen verhoogd risico op botfracturen (Cheng, 2019).

Veiligheid GLP1-receptoragonisten

In de netwerk meta-analyse (Palmer, 2021) werden ernstige gastro-intestinale bijwerkingen (in de onderliggende studies gedefinieerd als misselijkheid, braken, diarree, verminderde eetlust, buikklachten) gerapporteerd bij GLP1-receptoragonisten. Er is sprake van een klinisch relevante toename van ernstige gastro-intestinale bijwerkingen (58 (9-142) per 1000 mensen meer na 5 jaar behandeling). GLP1-receptoragonisten hebben mogelijk geen effect op pancreatitis (1 (1 minder tot 3 meer) per 1000 personen na 5 jaar behandeling) en pancreascarcinoom (1 (1 minder tot 3 meer) per 1000 personen na 5 jaar behandeling; bewijskracht volgens GRADE: redelijk). Galblaasaandoeningen, zoals cholelithiasis en acute cholecystitis, worden niet genoemd in de netwerk meta-analyse, maar er zijn aanwijzingen dat deze vaker voorkomen bij GLP1-receptoragonistgebruik (Nauck, 2019; Nreu, 2020). Een recente meta-analyse rapporteert een verhoogd risico op cholelithiase (oddsratio (OR) 1,28; 95%-BI 1,11-1,48) (Nreu, 2020). Het betreft een relatief klein risico: in de LEADER-trial (Marso, 2016a) betrof het 3,1% van de patiënten (141-145 van totaal 4668 patiënten) in de liraglutide-arm die een vorm van galblaasaandoening (cholelithiase, cholecystitis) kreeg versus 1,9% in de controle-arm (88 van in totaal 4672 patiënten; hazardratio (HR) 1,60; 95%-BI 1,23-2,09). Het mechanisme hiervan is onduidelijk, maar hangt mogelijk samen met gewichtsverlies of directe effecten van GLP1-receptoragonisten op de galblaasmotiliteit. Een onverwacht veiligheidssignaal dat uit de SUSTAIN 6 naar voren kwam, was dat van verhoogd risico op diabetische retinopathie bij deelnemers aan de studie die gerandomiseerd waren naar semaglutide (Marso, 2016b). Diabetische retinopathie werd significant vaker gemeld bij personen gerandomiseerd naar semaglutide (50 proefpersonen, 3,0%) dan naar placebo (29 proefpersonen, 1,8%; p = 0,02). Dit resultaat heeft terecht geleid tot veel extra onderzoek. Visbøll et al. (2018) voerden een gedetailleerde evaluatie uit van het gehele SUSTAIN clinical trial programma. In de SUSTAIN 1–5 was geen sprake van een verhoogd risico op verslechtering van de diabetische retinopathie. Opgemerkt werd dat in deze studies patiënten met bestaande diabetische retinopathie die actieve medische behandeling nodig hadden, werden uitgesloten en dat deze onderzoeken ook een bovengrens van HbA1c (86-91 mmol/mol) hadden voor opname. Een groot deel van het verhoogde risico op diabetische retinopathie van semaglutide in SUSTAIN 6 kon worden toegeschreven aan de snelheid en mate van HbA1c-reductie tijdens de eerste 16 weken van de studie. Bovendien werd deze complicatie alleen gezien bij personen met reeds bestaande diabetische retinopathie, een hoog HbA1c bij aanvang, en behandeling met insuline. Bij een patiënt met diabetische retinopathie dient de behandelend arts alert te zijn op toename van de retinopathie en is extra monitoring nodig. Zie verder de richtlijn over Diabetische nefropathie (NIV, 2017).

Voorstel wijziging NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 ten aanzien van de behandeling van patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten

De richtlijnwerkgroep stelt op basis van bovenstaande bevindingen en afwegingen een uitbreiding van het medicamenteuze stappenplan voor: in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 is een indicatie gecreëerd voor zowel SGLT2-remmers als GLP1-receptoragonisten bij de behandeling van patiënten met DM type 2 en eerder aangetoonde hart- en vaatziekten en/of chronische nierschade. Voor alle andere patiënten blijft de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (NHG, 2018) onveranderd gehandhaafd.

Het merendeel van patiënten met DM type 2 en eerder bewezen hart- en vaatziekten en/of chronische nierschade en/of hartfalen zal inmiddels worden behandeld volgens het medicamenteuze stappenplan conform de NHG-Standaard uit 2018. Het nieuwe advies is om bij deze patiënten - bij een HbA1c-waarde > 53 mmol/mol en indien hiervoor geen contra-indicaties bestaan - een SGLT2-remmer toe te voegen aan de bestaande medicatie. Afhankelijk van de HbA1c-streefwaarde dient andere glucoseverlagende medicatie te worden aangepast om hypoglykemie te voorkomen.

SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten zijn niet direct (head to head) met elkaar vergeleken. De richtlijncommissie geeft de voorkeur aan SGLT2-remmers, omdat een indirecte vergelijking van het effect op relevante uitkomsten gunstiger uitvalt voor de SGLT2-remmers in vergelijking tot GLP1-receptoragonisten (tabel 5). Bovendien zijn SGLT2-remmers goedkoper en oraal in te nemen, terwijl de meeste GLP1-receptoragonisten subcutaan dienen te worden toegediend. Bij contra-indicaties voor SGLT2-remmers hebben GLP1-receptoragonisten de voorkeur. Hierbij wordt het BMI-criterium > 30 losgelaten bij patiënten met DM type 2 en eerder bewezen hart- en vaatziekten en/of chronische nierschade. De gunstige cardiovasculaire effecten van GLP1-receptoragonisten zijn vergelijkbaar bij een BMI < 30 ten opzichte van een BMI ≥ 30 (Mannucci 2020). Indien het enige ingangscriterium hartfalen is (HFrEF met linkerventrikelejectiefractie < 40% zonder eerder bewezen hart- en vaatziekten en/of chronische nierschade), is de toegevoegde waarde van een GLP1-receptoragonist nog onduidelijk (Seferović, 2020); in dat geval kan elke ander vorm van glucoseverlagende medicatie worden gestart. Indien na de toevoeging van de SGLT2-remmer aan de bestaande medicatie de HbA1c-streefwaarde niet wordt behaald of na enige tijd wederom gestegen is, overweeg dan toevoeging van een middel dat het risico op hart- en vaatziekten aangetoond verlaagt, zoals een GLP1-receptoragonist. De keuze zal hier dus vooral geschieden op basis van individuele voordelen van middelen en het glucoseverlagende effect, waarbij GLP1-receptoragonisten aangetoonde verlaging van het risico op hart- en vaatziekten en sterfte als voordeel hebben naast een goed glucoseverlagend effect en gunstige effecten op het gewicht. Bij patiënten met specifiek een zeer hoog risico op CVA, kan men laten meewegen dat uit de literatuuranalyse bleek dat GLP1-receptoragonisten een voordeel bieden ten opzichte van SGLT2-remmers voor niet-fatale beroertes (16-27 minder per 1000 personen).

De minderheid van de patiënten met DM type 2 en eerder bewezen hart- en vaatziekten en/of chronische nierschade zal nog niet medicamenteus worden behandeld met glucoseverlagende therapie. Start in deze groep, indien het HbA1c > 53 mmol/mol bedraagt, bij voorkeur behandeling met een SGLT2-remmer, tenzij er contra-indicaties bestaan. De richtlijncommissie heeft hier gekozen voor een SGLT2-remmer in plaats van metformine als eerste keus. De bewijslast van hoge kwaliteit van effecten op de relevante eindpunten zoals eindstadium nierfalen, en ziekenhuisopnames voor hartfalen is voor SGLT2-remmers voorhanden, maar er is weinig zekerheid dat metformine een verschil maakt op deze uitkomsten (Palmer, 2018). Hoewel 58-82% van de patiënten in de cardiovasculaire veiligheidsstudies met SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten ook metformine gebruikte, suggereert een recente meta-analyse dat de gunstige effecten van beide middelen op cardiovasculaire sterfte, niet-fataal hartinfarct, en niet-fatale beroerte onafhankelijk zijn van het metforminegebruik (Zaccardi, 2021). Een ander recente meta-analyse (Neuen, 2021b) toont dit ook voor de renale uitkomsten. Bovendien zijn er inmiddels studies verschenen waarbij de gunstige effecten van SGLT2-remmers op totale sterfte, eindstadium nierfalen en hartfalen zijn aangetoond in mensen zonder diabetes (en dus ook zonder metforminegebruik; de DAPA-HF studie, McMurray, 2019; DAPA-CKD, Heerspink, 2020; EMPEROR, Packer, 2020). Bovendien kent de bewijsvoering over de gunstige effecten van metformine op het voorkomen van hart- en vaatziekten beperkingen. Het bewijs voor metformine in onderzoek verband is van veel lagere kwaliteit dan dat van de cardiovasculaire uitkomststudies van SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten.UKPDS was een post-hoc geneste case-control analyse met een onderzoeksopzet zonder powerberekening op uitkomsten (UKPDS group, 1998). In een deelonderzoek van de UKPDS-trial waarin slechts 342 patiënten werden behandeld met metformine hadden patiënten met obesitas en DM type 2 een 32% lager risico op een aan diabetesgerelateerde (voornamelijk vasculaire) uitkomstmaat, vergeleken met een conventionele behandeling die voornamelijk bestond uit dieetaanpassingen. Het effect van metformine op afzonderlijke microvasculaire uitkomstmaten was niet statistisch significant. Het onderzoek was niet geblindeerd en cardiovasculair risicomanagement op het gebied van cholesterolverlaging (met statines) en bloeddrukregulatie (met ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten) was destijds nog ongebruikelijk.

Indien tijdens behandeling met de SGLT2-remmer de individuele HbA1c-streefwaarde niet wordt behaald, wordt in stap 2 geadviseerd metformine toe te voegen. De richtlijncommissie heeft hier voor metformine gekozen, omdat de meeste patiënten in de cardiovasculaire veiligheidsstudies eveneens metformine gebruikten, en GLP1-receptoragonisten veel duurder zijn dan metformine.

Indien deze combinatie onvoldoende effect heeft op de glucoseregulatie, overweeg dan in stap 3 toevoeging van een middel dat aantoonbaar het risico op hart- en vaatziekten verlaagt, zoals een GLP1-receptoragonist. Is er sprake van een zeer hoog risico alleen vanwege hartfalen, dan is er geen aangetoond voordeel van een GLP1-receptoragonist op harde eindpunten. De combinatie van SGLT2-remmers met GLP1-receptoragonisten is specifiek onderzocht in enkele klinische studies (onder andere DURATION 8, SUSTAIN 9 en AWARD 10; Frías,2016; Ludvik, 2018; Zinman, 2019). Effecten op HbA1c, gewicht en bloeddruk zijn additief. Afzonderlijk hebben GLP1-receptoragonisten en SGLT2-remmers positieve effecten op harde eindpunten (Palmer, 2021), maar de combinatie is niet speciaal onderzocht in cardiovasculaire veiligheidsstudies. Er is wel een speciale subgroepanalyse gedaan van de EXSCEL-trial (Clegg, 2019). Deze trial onderzocht gerandomiseerd het effect van exenatide, maar sommige patiënten kregen tijdens de trial een SGLT2-remmer erbij. Deze patiënten deden het beter dan de patiënten op monotherapie met exenatide. Het risico op MACE was 15% lager (statistisch niet significant), het risico op totale mortaliteit was 59% lager (p < 0,05). Deze analyse geeft wel wat richting over de mogelijke additieve waarde van combinatietherapie voor cardiovasculaire eindpunten. Een zeer recent observationeel onderzoek (Dave, 2021) geeft eveneens ondersteuning aan deze gedachte. Onder 12.584 propensity score-gematchte paren (gemiddelde [SD] leeftijd: 58,3 [10,9] jaar; 48,2% mannelijk), waren er 107 samengestelde MACE-eindpunten (incidentie per 1000 persoonsjaren: 9,9; 95%-BI 8,1-11,9]) onder SGLT2-remmer- + GLP1-receptoragonistgebruikers in vergelijking met 129 voorvallen (incidentie per 1000 persoonsjaren: 13,0; 95%-BI 10,9-15,3]) onder sulfonylureum- + GLP1-receptoragonistgebruikers, overeenkomend met een gepoolde HR van 0,76 (95%-BI 0,59-0,98); deze afname van samengesteld cardiovasculair eindpunt werd veroorzaakt door numerieke afnames van het risico op hartinfarct (HR 0,71; 95%-BI 0,51-1,003]) en totale sterfte (HR, 0,68; 95%-BI 0,40-1,14) maar niet van beroerte (HR 1,05; 95%-BI 0,62-1,79). Bovenstaande vindt de richtlijncommissie onvoldoende voor stap 2, maar voldoende voor stap 3. Voor alternatieve middelen is immers helemaal geen bewijs.

Indien deze stap 3 onvoldoende effect heeft op de glucoseregulatie, zie dan voor verdere mogelijkheden stap 4 voor de medicamenteuze adviezen voor laagrisicopatiënten in de NHG-Standaard (NHG, 2018). Toevoeging van een dipeptidylpeptidase-4-remmer (DPP4-remmer) aan een GLP1-receptoragonist wordt als niet doelmatig beschouwd.

Effectiviteit: klasse-effect versus specifieke middelen

Een gedegen onderbouwing is alleen mogelijk op groepsniveau (meta-analyse). Bij het maken van het stappenplan is met name gebruik gemaakt van een netwerk meta-analyse waarin de effecten van verschillende SGLT2-remmers en verschillende GLP1-receptoragonisten werden gecombineerd. Er is veel overlap in de aangetoonde voor- en nadelen van de individuele middelen binnen elke groep.

Alle SGLT2-remmers en GLP1-receptoragonisten verlagen het HbA1c en gewicht. Bij de GLP1-receptoragonisten zijn langwerkende preparaten (liraglutide, dulaglutide, semaglutide, en exenatide (verlengde werking)) effectiever in het verlagen van het HbA1c en gewicht dan de kortwerkende preparaten (lixisenatide, exenatide (tweemaal daags); Huthmacher, 2020).

De afzonderlijke cardiovasculaire en renale uitkomststudies laten statistisch significante effecten op harde eindpunten zien voor enkele individuele middelen. De SGLT2-remmers canagliflozine en empagliflozine hebben een aangetoond voordeel op ‘major adverse cardiovascular events’ (MACE; niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte, sterfte aan hart- en vaatziekten), hartfalen en nierfalen. Empagliflozine toont in de afzonderlijke uitkomststudie eveneens een voordeel op totale sterfte. Dapagliflozine heeft een aangetoond voordeel op hartfalen en nierfalen. Ertugliflozine heeft een aangetoond voordeel op hartfalen. De GLP1-receptoragonisten liraglutide, dulaglutide en semaglutide (subcutaan) hebben een aangetoond voordeel op MACE. Liraglutide en exenatide (verlengde werking) tonen in de afzonderlijke uitkomststudies eveneens een aangetoond voordeel op totale sterfte. De onderzoeksopzet verschilde tussen de aangehaalde studies. Ook waren er verschillen ten aanzien van onder andere de geïncludeerde patiëntenpopulatie en de duur van de studies. Dit zou de verschillende resultaten voor een deel kunnen verklaren. Oraal semaglutide is pas kort op de markt en de uitkomsten van de belangrijke cardiovasculaire uitkomststudie (SOUL; ClinicalTrials.gov NCT03914326) volgen over enkele jaren. Wellicht ten overvloede: in een meta-analyse is de grootte van de gunstige effecten op MACE en totale sterfte onderling vergelijkbaar voor de langwerkende GLP1-receptoragonisten bij mensen met reeds aangetoonde hart- en vaatziekten (Mannucci, 2020). Ook voor SGLT2-remmers is de grootte van de gunstige effecten op MACE, totale sterfte, hospitalisatie voor hartfalen en nieruitkomsten onderling vrij consistent in een recente meta-analyse (Salah, 2021).