Behandeling van calciumantagonist- en bètablokkerintoxicatie

De behandeling van een intoxicatie met bètablokkers en calciumantagonisten komt in grote lijnen overeen. Differentiatie tussen deze twee intoxicaties is in de klinische praktijk niet eenvoudig gezien het overeenkomstige klinisch beeld.

Op dit moment is de behandeling gebaseerd op expert opinions en ziet deze er als volgt uit: [Arbouw, 2013; Grouls, 2011]

Calciumantagonistintoxicatie

• Calciumantagonistintoxicatie kan leiden tot hypotensie, bradycardie en aritmieën; in ernstigere gevallen ontstaat cardiogene shock. [Grouls, 2011]
• Maagspoelen (< 1 uur) en geactiveerde kool kan overwogen worden bij patiënten die zich < 1-2 uur na intoxicatie melden. Darmlavage en geactiveerde kool zijn aangewezen in geval van intoxicatie met preparaten met vertraagde afgifte. [Grouls, 2011]
• Bij hypotensie/shock zijn er verschillende therapeutische opties beschikbaar:

Toedienen van isotone vloeistoffen is eerste keus bij hypotensie. [Graudins, 2016] Gezien doorgaans euvolemische patiënt: volume ≥ 1 L (max 2 L gezien het risico op overvulling). [Grouls, 2011]

Glucagon

In case reports zijn de resultaten tegenvallend en glucagon heeft daarom geen plaats in de behandeling van een calciumantagonistintoxicatie. [Grouls, 2011; Graudins, 2016; St-Onge, 2014]

Calcium

Intoxicatie met een calciumantagonist leidt tot intracellulaire hypocalciëmie. Toediening van calcium i.v. kan de cardiale geleiding verbeteren, heeft een positief inotroop effect en kan leiden tot bloeddrukstijging. ^. [Newton, 2002]

In ernstige intoxicaties die zich presenteren met hypotensie is calcium monotherapie onvoldoende effectief.^. [Graudins, 2016; St-Onge, 2014]

Insuline/glucose

Ten tijde van shock prefereren myocyten koolhydraten boven vrije vetzuren als energiebron. Insulinetherapie verhoogt het intracellulaire transport van glucose in de myocyt. Verder leidt insuline tot toename van de plasmaconcentratie van calcium wat een positief inotroop effect heeft. [Graudins, 2016]

Een systematische review naar gebruik van insuline/glucosetherapie bij calciumantagonistintoxicatie laat het volgende zien: [St-Onge, 2014]

Dosering van insuline/glucosetherapie is niet goed onderzocht.
Bij de behandeling wordt een bolus van 1 U/kg aangehouden, om vervolgens een onderhoudsdosering van 0,5 U/kg/u te starten welke na 30 minuten opgetitreerd kan worden.

Catecholamines

Van geen enkele catecholamine is er bewijs voor consistente effectiviteit bij een calciumantagonistintoxicatie. [Graudins, 2016; St-Onge, 2014]

Een systematische review vermeldt het volgende: [Newton, 2002]

Gebaseerd op ervaring wordt bij een calciumantagonistintoxicatie het volgende aangehouden: [Graudins, 2016]

Adrenaline à eerste keus

Vasopressine, Isoprenaline à tweede keus

Atropine bij ernstige bradycardie

Amrinone, levosimendan à derde keus

Lipidenemulsie

Lipidenemulsie zou positieve effecten op de hemodynamiek kunnen hebben door het versnellen van de klaring/distributie van lipofiele geneesmiddelen.[Fettiplace, 2015] Dit effect is het grootst bij lipofiele medicatie. [Graudins, 2016; Grouls, 2016; St-Onge, 2014; Sebe, 2015]

Na falen van insuline/glucosetherapie (refractaire hypotensie) is lipidenemulsie effectief gebleken bij intoxicaties met diltiazem, amlodipine en verapamil. [Sebe, 2015]

ECMO (extra corporele membraan oxygenatie)

Indien cardiogene shock niet reageert op bovenstaande middelen, kan ECMO toegepast worden. Enkele case reports laten positieve resultaten zien al dan niet in combinatie met Total Plasma Exchange. [Kolcz, 2007; Masson, 2012]

ECMO in het kader van een hartstilstand ten gevolge van intoxicatie leidt tot significant betere uitkomsten dan conservatieve behandeling. Deze significantie verdwijnt in het geval van cardiogene shock. [Masson, 2012]

ECMO is niet in ieder ziekenhuis beschikbaar. Verwijzing naar een centrum met ECMO zou vroegtijdig overwogen moeten worden.

Bètablokkerintoxicatie

• Bètablokkerintoxicatie kan leiden tot hypotensie en bradycardie; in ernstigere gevallen ontstaat cardiogene shock. [Arbouw, 2013]
• Darmlavage in combinatie met geactiveerde kool kan overwogen worden bij patiënten die zich < 2 uur na intoxicatie melden. Bij een kortere tijd tot melden na intoxicatie, kan overwogen worden hier voorafgaand maaglavage toe te passen. Volledige darmlavage en actieve kool zijn ook nadien aangewezen in geval van intoxicatie met preparaten met vertraagde afgifte. [Arbouw, 2013]Bij hypotensie/shock zijn er verschillende therapeutische opties beschikbaar:

Toedienen van isotone vloeistoffen is eerste keus bij hypotensie. [Arbouw, 2013]

Glucagon

- Glucagon heeft positieve inotrope en chronotrope effecten door stimulatie van adenylcyclase. [Harvey, 2011]

- Monotherapie met glucagon heeft geen effect in verschillende case series [Harvey, 2011]

Onderhoudsdosering glucagon is beperkt beschikbaar in de acute setting.

Calcium

Intoxicatie met een bètablokker leidt tot intracellulaire hypocalciëmie. Toediening van calcium i.v. kan de cardiale geleiding verbeteren, heeft een positief inotroop effect en kan leiden tot bloeddrukstijging. [Newton, 2002]

In ernstige intoxicaties die zich presenteren met hypotensie is calcium monotherapie onvoldoende effectief. [Newton, 2002]

Insuline/glucose

Ten tijde van shock prefereren myocyten koolhydraten boven vrije vetzuren als energiebron. Bètablokkers zorgen voor een verlaagde glucose-uptake ten gevolge van toegenomen insulineresistentie en hypo-insulinemie. Insulinetherapie is daarom een logische keus in geval van bètablokkerintoxicatie. Verder leidt insuline tot toename van de plasmaconcentratie calcium wat een positief inotroop effect heeft. [Harvey, 2011]

Dosering van insuline/glucosetherapie is niet goed onderzocht.

In de behandeling wordt een bolus van 1 U/kg aangehouden, om vervolgens een onderhoudsdosering van 0,5 U/kg/u te starten welke na 30 minuten opgetitreerd kan worden onder strikte, frequente glucose- en K-monitoring.

Catecholamines

Op basis van de eigenschappen van de verschillende bètablokkers zouden catecholamines effectief kunnen zijn. Gezien de verschillende receptorselectiviteit kan de respons afhankelijk van het type bètablokker verschillen. [Newton, 2002]

Tabel. Farmacologische eigenschappen van bètablokkers [Newton, 2002]

Van geen enkele catecholamine is er bewijs voor consistente effectiviteit: [Newton, 2002]

- Dobutamine blijkt vaak niet effectief.

- Dopamine laat in enkele case studies een positief effect zien.

- Isoproterenol zou als bèta-adrenerge agonist theoretisch effectief kunnen zijn, maar behoeft ook hoge doseringen wat leidt tot dysritmie en vasodilatatie.

- Stimulatie van alfareceptoren verhoogt de kans op hartfalen.

- Fosfodiësteraseremmers (amrinone, milrinone) hebben positieve effecten laten zien. Echter, gezien het vasodilatatoire effect moet gelijktijdig gestart worden met een vasopressor. Ook is de T_1/2 lang en wordt titratie daardoor bemoeilijkt.

Lipidenemulsie

Lipidenemulsie zou positieve effecten op de hemodynamiek kunnen hebben door het laten ontstaan van zogenaamde ‘lipid sink’. Dit effect is het grootst bij lipofiele medicatie. Deze eigenschappen staan in bovenstaande tabel vermeld.

- Na falen van insuline/glucosetherapie is lipidenemulsie effectief gebleken bij intoxicaties met carvedilol, propranolol en penbutanol. [Harvey, 2011; Cao, 2015]

- Verschillende case reports tonen aan dan lipidenemulsie niet effectief is bij intoxicaties met metoprolol. [Sebe, 2015; Cao, 2015]

ECMO

Indien cardiogene shock niet reageert op bovenstaande middelen, kan ECMO toegepast worden. Enkele case reports laten positieve resultaten zien al dan niet in combinatie met Total Plasma Exchange. [Kolcz, 2007; Masson, 2012]

- ECMO in het kader van een hartstilstand ten gevolge van intoxicatie leidt tot significant betere uitkomsten dan conservatieve behandeling. Deze significantie verdwijnt in het geval van cardiogene shock. [Masson, 2012]

- ECMO is niet in ieder ziekenhuis beschikbaar. Verwijzing naar een centrum met ECMO zou vroegtijdig overwogen moeten worden.

Behandeling van intoxicatie met tricyclische antidepressiva

Intoxicaties met tricyclische antidepressiva uiten zich in centrale effecten gekenmerkt door verwardheid, slaperigheid en in ernstige insulten en coma; anticholinerge effecten en cardiovasculaire effecten leiden tot tachycardie, hypertensie en in een later stadium bradycardie, aritmieën, hypotensie en in ernstige gevallen cardiogene shock. [Jansman, 2015]

Adviezen ten aanzien van de huidige behandeling, zien er zo uit: [Jansman, 2015]

TCA-intoxicatie

• Door trage absorptie, groot verdelingsvolume en enterohepatische recirculatie van zowel de primaire stof als metabolieten, resulteert TCA-inname in lange klinisch effecten; zeker bij overdosering. [Woolf, 2007]
• Morbiditeit en mortaliteit t.g.v. TCA-intoxicatie is voornamelijk het gevolg van aritmieën en hypotensie, die meer refractair wordt naar mate de acidose toeneemt. [Callaham, 1985]

Maagspoelen, geactiveerde kool

- TCA’s worden geabsorbeerd door geactiveerde kool. [Woolf, 2007]

- Er zijn geen goede studies uitgevoerd naar het effect van geactiveerde kool op de uitkomst van intoxicaties met TCA’s. [Woolf, 2007] Er is bewijs dat supportive care geen verschil in TCA-spiegel laat zien in vergelijking met behandeling met geactiveerde kool. [Woolf, 2007] Ook is er geen verschil in TCA-spiegel in patiënten die behandeld werden met maagspoeling versus maagspoeling én geactiveerde kool. [Woolf, 2007]

- Geactiveerde kool is het meest effectief < 1 uur na ingestie, maar laat bij gezonde vrijwilligers ook nog absorptievermindering zien van nortriptyline < 4 uur na ingestie. [Dawling, 1978]

- Absorptievermindering van amitriptyline d.m.v. geactiveerde kool is het meest effectief < 4 uur na ingestie, maar herhaalde giften gestart > 6 uur na ingestie laten nog steeds effect op absorptie zien. [Karkkainen, 1986]

- TCA’s hebben anticholinerge eigenschappen die zeker bij overdosering leiden tot vertraagde maagontlediging en verminderde intestinale peristaltiek. [Woolf, 2007]

- TCA-intoxicatie kan in sporadische gevallen leiden tot ileus, toxisch megacolon of darmischemie. In deze gevallen is orale toediening van medicatie (dus ook geactiveerde kool) gecontra-indiceerd. [Woolf, 2007]

- Natriumpolystereensulfaat heeft in vitro een beter effect dan geactiveerde kool op de C_max van verschillende TCA’s : amitriptyline, clomipramine en doxepine. [Jamshidzadeh, 2014]

- Op basis van bovenstaande argumenten is maagspoeling aan te bevelen < 1-2 uur na ingestie.

- Geactiveerde kool is bij gezonde vrijwilligers effectief gebleken en goede studies in patiëntenpopulatie ontbreken. Op basis van mechanistische en farmacokinetische gronden is er een plaats voor gebruik van geactiveerde kool.

Darmlavage

- In het geval van een matig ernstige voorspelde intoxicatie met TCA door tabletten met gereguleerde afgifte, kan totale darmlavage overwogen worden. [O’Connor, 2006; NVIC, 2016]

Natriumbicarbonaat

- Verschillende reviews en case reports laten positieve effecten zien van bicarbonaat in het kader van TCA-intoxicatie. [Woolf, 2007]

- Het onderliggende werkingsmechanisme is niet geheel duidelijk, maar omvat de volgende onderdelen: [Vrijlandt, 2001]

> Door extra natrium wordt het remmende effect van TCA’s op cardiale natriumkanalen geantagoneerd;

> Door alkaliseren wordt de eiwitbinding van TCA in het bloed verhoogd;

> Door alkaliseren wordt de extracellulaire kaliumconcentratie verlaagd;

> Door het volume-effect van natriumbicarbonaat wordt hypotensie bestreden;

> Door natriumbicarbonaat wordt het remmende effect van TCA op calcium als second messenger geantagoneerd.

- Over de dosering van natriumbicarbonaat bij een TCA-intoxicatie bestaat geen hard wetenschappelijk bewijs. De meeste richtlijnen adviseren het geven van bolussen natriumbicarbonaat 1 mmol/ml (8,4%) 1-2 mmol/kg, met streef pH 7,45-7,55 en daarnaast een onderhoudsdosering van 150 mmol in 1 L 5% glucose om deze pH te behouden. [Bruccoleri, 2016]

- Aan de hand van een case report wordt gesuggereerd te streven naar pH 7,50-7,55 bij TCA-intoxcatie. Andere indicatoren zijn het geven van bolus natriumbicarbonaat bij QRS-complex > 111 ms of rechterasdeviatie > 120 graden. [Pierog, 2009]

Magnesiumsulfaat

- Er zijn verschillende case reports beschikbaar waarin magnesiumsulfaat (2 g bolus, vervolgens 3-20 mg/min i.v.) ventriculaire aritmieën laat verdwijnen. Het gesuggereerde werkingsmechanisme zou op basis van toegenomen intracellulair kalium zijn, daar magnesium een cofactor van membraan Na/K-ATP-ase is. [Citak, 2002; Emamhadi, 2012]

- Een RCT toont een significante verlaging van mortaliteit en verkorting van ligduur op de IC aan bij het gebruik van magnesiumsulfaat naast natriumbicarbonaat bij TCA-intoxicatie bij patiënten met pH < 7,2 en QRS-verbreding. [Emamhadi, 2012]

- Op basis van deze onderzoeken en de geringe bijwerkingen is er een plaats voor magnesiumsulfaat in de behandeling van TCA-intoxicatie. Met name patiënten met verbreed QRS of ventriculaire aritmieën kunnen baat hebben bij additionele magnesiumbehandeling.

Lipidenemulsie

- Er zijn verschillende case reports beschikbaar die een positief effect van lipidenemulsie op cardiale of neurologische toxiciteit laten zien bij TCA-intoxicatie, gegeven na conventionele therapie. [Cave, 2014; Cave, 2011; Levine, 2016]

- In een recent onderzoek wordt op basis van case reports gezien dat lipidenemulsie na therapie voor intoxicatie met lokale anesthetica, het vaakst positieve effecten bij amitriptyline-intoxicatie laat zien. [Muller, 2015]

- Bijwerkingen/nadelen van lipidenemulsie bestaan vooral uit moeilijkheden in laboratoriumbepalingen, hypertriglyceridemie en zelden pancreatitis. [Cao, 2015]

- Op basis van deze literatuur lijkt er een plaats voor het gebruik van lipidenemulsie bij de behandeling van TCA-intoxicatie, als therapie met natriumbicarbonaat en magnesium onvoldoende effectief is gebleken. In het geval van hemodynamische instabiliteit kan gelijktijdig gestart worden met inotropie/vasopressie.

Inotropie/vasopressie

- TCA’s grijpen op verschillende receptoren. Refractaire hypotensie is meestal het gevolg van alfa-1-receptor antagonisme. [Zuidema, 2007]

- Hoge doseringen catecholamines kunnen nodig zijn bij behandeling van hemodynamische instabiliteit t.g.v. TCA-intoxicatie. [Zuidema, 2007] Echter, deze doseringen brengen een hoog risico op bijwerkingen, met name aritmieën, met zich mee. [Zuidema, 2007]

- Een case report laat een positief effect zien op refractaire hypotensie van terlipressine (1 mg). Verder zijn er verschillende studies die laten zien dat vasopressine synergisitsch met catecholamines kan werken bij patiënten met cardiovasculair falen op de IC. [Zuidema, 2007]

- Op basis van bovenstaande kan het gebruik van inotropie en vasopressie nodig zijn in TCA-intoxicaties die zich presenteren met hemodynamische instabiliteit. Er is geen duidelijke evidence voor specifieke middelen.

- In het geval van refractaire hypotensie op standaard vasopressie en inotropie kan terlipressine een uitkomst bieden.

ECMO

- Indien cardiogene shock niet reageert op bovenstaande middelen, kan ECMO toegepast worden. Enkele case reports laten positieve resultaten zien al dan niet in combinatie met Total Plasma Exchange. [Kolcz, 2007; Masson, 2012]

- ECMO in het kader van een hartstilstand ten gevolge van intoxicatie leidt tot significant betere uitkomsten dan conservatieve behandeling. Deze significantie verdwijnt in het geval van cardiogene shock. [Masson, 2012]

- ECMO is niet in ieder ziekenhuis beschikbaar. Verwijzing naar een centrum met ECMO zou vroegtijdig overwogen moeten worden.