Is het beter een benigne ogende ovariumcyste/-tumor chirurgisch te verwijderen dan het in situ te laten?

De onderstaande overwegingen en aanbevelingen gelden voor het overgrote deel van de populatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft.

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er zijn geen studies gevonden waarin was gekeken naar vrouwen met een vergroot ovarium zonder a priori verdenking op maligniteit waarbij werd vergeleken tussen chirurgie en expectatief beleid. Vijftien niet-vergelijkende, beschrijvende observationele cohortstudies zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De resultaten werden daarom alleen beschrijvend gepresenteerd.

De overall bewijskracht is gegradeerd als zeer laag doordat er geen vergelijkende studies zijn gevonden waarover een GRADE-beoordeling kon worden uitgevoerd.

De uitgangsvraag van deze module heeft als doel om na te gaan wanneer wel en wanneer niet behandeld moet worden bij een benigne ogende ovarium cyste. Er bestaan geen gerandomiseerde onderzoeken over deze onderzoeksvraag, enkel retrospectieve en prospectieve cohortonderzoeken. Dit maakt de kwaliteit van bewijskracht laag. Bij gebrek aan rechtstreeks vergelijkende onderzoeken (expectatief versus chirurgie) is het moeilijk om beide groepen rechtstreeks met elkaar te vergelijken en dus kan enkel indirecte bewijs gebruikt worden.

In de vorige editie van de richtlijn waren vooral kleine studies geïncludeerd met voornamelijk postmenopauzale patiënten, waar geen informatie beschikbaar was ten aanzien van de volgende complicaties (risico op torsie en ruptuur in zijn geheel, en zeer weinig informatie betreffende de uitkomst maligniteit). Voor de update van deze module zijn in totaal vijf nieuwe artikelen geïdentificeerd (Alcazar, 2013; Froyman, 2019; Guraslan, 2016; Pascual, 2017; Sarkar, 2012). Dit betreffen vier kleine cohortstudies en één grote prospectieve cohortstudie van Froyman (2019). Gezien de grootte van deze studie (n=1919) waarin zowel pre– als postmenopauzale patiënten bij follow-up worden beschreven, evenals het voorkomen van complicaties (torsie, ruptuur, maligniteit), zal in de onderstaande overwegingen voornamelijk gereflecteerd worden op de bevinding uit deze studie en overige literatuur. Een kanttekening hierbij is dat de studie van Froyman (2019) daarmee ook de enige grote studie uit de literatuuranalyse is waarop teruggevallen kan worden en dat meer onderzoek nodig is.

Samengevat blijkt uit de literatuur dat bij asymptomatische patiënten met een benigne ovariumcyste die expectatief opgevolgd worden het risico op complicaties en het ontwikkelen van een maligniteit zeer laag is. De resultaten uit de studie van Froyman (2019) en uit de 14 kleinere cohortstudies suggereren allen dat afwachten veilig is. De kans op maligne transformatie was zeer laag in de studies, namelijk variërend van 0 tot 1,4%. Daarbij was de kans op torsie (0 tot 0,4%) en ruptuur van de cyste (0 tot 0,2%) erg laag en lijkt dus weinig voor te komen. Daarnaast suggereren de resultaten van de literatuuranalyse dat de kans op spontane resolutie van een benigne uitziende cyste reëel lijkt (0 tot 50%). In de studie van Froyman (2019) bleek de cumulatieve incidentie voor het verdwijnen van de cyste 24,8% na 1 jaar en 29,8 % (27,0 tot 32,6) na 2 jaar opvolging bij premenopauzale patiënten en 5,6% na 1 jaar en 7,5 % (5,6 tot 9,3) na 2 jaar opvolging binnen de groep van postmenopauzale patiënten. Overall bedroeg de kans op spontane resolutie 16,5% na 1 jaar en 20,2 % (18,4 tot 22,1) na 2 jaar opvolging.

Op dit moment blijkt een substantieel gedeelte van alle vrouwen met een benigne uitziende ovariumcyste een operatie te ondergaan. Binnen de groep premenopauzale patiënten varieert dit aantal tussen de 0 en 21% in de literatuur. Bij postmenopauzale patiënten varieert dit tussen de 0 en 67%, afhankelijk van de geïncludeerde studie. In de studie van Froyman (2019) werden uiteindelijk 16% (18,7% binnen premenopauzale patiënten, 12,6% binnen postmenopauzale patiënten) van alle vrouwen geopereerd na een interim analyse bij 2 jaar follow-up. In de studie van Froyman (2019) werd bij ongeveer 3 op 5 (60%) van de patiënten dit gedaan omwille angst bij arts of patiënt. Bij ongeveer 28% van alle patiënten die chirurgie ondergaan werd dit gedaan op basis van klachten (pijn), waarbij echter in de meerderheid van de gevallen geen torsie of ruptuur werd waargenomen. Ongeveer 12% van alle patiënten die chirurgie ondergaan werd dit gedaan vanwege een vermoeden op een maligne transformatie (onder andere groei van de cyste of morfologische verandering).

Het is belangrijk dat patiënten zonder klachten duidelijke voorlichting krijgen over het spontane beloop van een benigne ogende cyste krijgen om de acceptatie van een afwachtend beleid te vergroten. Goede voorlichting (informatiebrochures) voor zowel arts als patiënt zou het aantal interventies (en de hiermee gemoeide kosten) kunnen verlagen. Anderzijds kan men bij angstige maar verder asymptomatische patiënten of asymptomatische patiënten met een sterk uitgesproken voorkeur overwegen om niet voor een expectatief beleid te kiezen gezien de grote kans dat uiteindelijk toch nog een ingreep uitgevoerd wordt.

Om tot een goed advies te komen over de te geven voorlichting met betrekking tot de risico’s van expectatief beleid moeten de volgende zaken uit de literatuur nader beschouwd worden.

Risico op maligniteit

Het overall risico op maligne transformatie lijkt zeer laag (0 tot 1,4%). In de studie van Froyman (2019) was de 2-jaars cumulatieve incidentie voor het vinden van een invasieve maligniteit 0,1% (95%BI 0,1 tot 0,3%) was en 0,4% (95%BI < 0,1 tot 0,8%) was voor het vinden van een borderline tumor in premenopauzale patiënten. De 2-jaars cumulatieve incidentie voor het vinden van een invasieve maligniteit 0,7% (95%BI 0,1 tot 1.3%) was en 0,1% (95%BI <0,1 tot 0,4%) was voor het vinden van een borderline tumor in postmenopauzale patiënten. Na een follow-up duur van 24 maanden uiteindelijk 5 (< 1%) vrouwen gediagnosticeerd met invasief ovariumcarcinoom (n=4 bleken type 1 (3 stadium 1 en 1 stadium 3) tumoren, die meestal een gunstige prognose hebben en n=1 casus bleek een type II tumor (stadium 3 ziekte) met een meestal ongunstigere prognose), 5 (< 1%) vrouwen met een borderline tumor, en 2 vrouwen met een metastase van een andere primaire maligniteit. Van deze 12 vrouwen ondergingen 11 vrouwen een operatie binnen één jaar na start van conservatief, afwachtend beleid; waarvan 9 vrouwen binnen 6 maanden na start van de studie. Het korte tijdsinterval tussen de start van deelname binnen de studie en de uiteindelijke diagnose van maligniteit (inclusief borderline tumoren) suggereert dat deze afwijkingen vermoedelijk zijn misgeclassifieerd als benigne (valsnegatieven) bij de start van de studie. Het lijkt daarbij erg onwaarschijnlijk dat de prognose voor de patiënten met een borderline tumor of vroeg stadium ovariumcarcinoom binnen deze studie negatief is beïnvloed door het ontstane delay met betrekking tot diagnosestelling. De mogelijke misclassificatie onderstreept het belang om tijdens het eerste consult een goede differentiatie te maken tussen benigne en (verdenking op) maligne ovariumtumoren.

Risico op torsie

Het overall risico op torsie lijkt zeer laag (0 tot 0,4%). In de studie van Froyman (2019) bleek de 2 jaars cumulatieve incidentie voor het krijgen van een torsie 0,5% (< 0,1 tot 0,9) bij premenopauzale patiënten en 0,3 % (< 0,1 tot 0,7) bij postmenopauzale patiënten. In totaal werden 7 nieuwe casussen met een torsie beschreven in binnen een groep van 1919 patiënten met een cyste die werden opgevolgd. Alle torsies traden op bij cysten > 5 cm, waarvan 6 uit 7 optraden binnen 4 maanden na inclusie en start follow-up. Er dient vermeldt de worden dat de gemiddelde maximale diameter van benigne uitziende cystes die werden geïncludeerd in de studie van Froyman (2019) 41 mm betrof (mediaan) met een interkwartiele spreiding van 30 tot 54 mm. Het risico op een torsie lijkt dus toe te nemen met de grootte van de diameter van de cyste (zie tabel 4). Het risico op een ovariële torsie bij afwijkingen boven de 10 cm ligt in de orde van grootte van 5 tot 6 %. Daarnaast lijkt het risico ook sterk afhankelijk van het type cyste, meer specifiek de veronderstelde diagnose (zie tabel 5).

Tabel 4 Cumulatieve incidentie ovariële torsie ten aanzien van de grootte van de adnextumor in mm (Froyman, 2019)

Tabel 5 Cumulatieve incidentie ovariële torsie ten aanzien van de veronderstelde diagnose (Froyman, 2019)

Risico op ruptuur

Het overall risico op ruptuur lijkt zeer laag (0 tot 0,2%). In de studie van Froyman (2019) bleek de 2 jaars cumulatieve incidentie voor het krijgen van een ruptuur 0,4 (< 0,1 tot 0,7) bij premenopauzale patiënten en werd niet waargenomen binnen de groep van postmenopauzale patiënten. Binnen deze 4 casussen bleek het te gaan om kleinere afwijkingen variërend tussen de 37 en 48 mm, allen bevestigd tijdens operatief ingrijpen, waarbij het in 2 van de 4 gevallen bleek te gaan om een geruptureerde endometriose cyste.

Heelkunde

Data uit screeningstudies naar ovariumcarcinoom, zoals de UKCTOCS en PLCO, suggereren dat het chirurgisch verwijderen van vastgestelde ovariumcystes bij asymptomatische postmenopauzale vrouwen binnen deze studies niet leidt tot een afname in de incidentie van ovariumcarcinoom, vergeleken met usual care. De UKCTOCS betrof een randomized controlled trial (RCT) bij 200.000 postmenopauzale vrouwen, waarvan de helft geen behandeling kreeg (controlegroep), ongeveer 50.000 vrouwen jaarlijkse screening middels CA-125 meting en echo kregen en ongeveer 50.000 vrouwen alleen jaarlijkse echo controle kregen (Menon, 2009. De PLCO studie betreft een RCT onder meer dan 78.000 vrouwen die ofwel jaarlijks gescreend werden op afwijkingen aan het ovarium middels CA 125 meting en echo, ofwel usual care kregen (Buys, 2011). In deze studie was de rate ratio voor ovariumcarcinoom 1,21 (95% BI 0,99 tot 1,48) voor vrouwen in de interventiegroep vergeleken met controlegroep. Ook in een andere grote observationele studie van waarin alle benigne ovariumcystes die werden ontdekt tijdens screening voor ovariumcarcinoom operatief werden verwijderd, bleek na gemiddeld 15 jaar follow-up dat de incidentie van ovariumcarcinoom in de gescreende populatie niet lager bleek dan verwacht (Crayford, 2000).

Indirect zou men uit deze data kunnen afleiden dat de meeste benigne ovariumcystes zich niet zullen ontwikkelen tot een invasief ovariumcarcinoom. In het geval dat er wel maligne transformatie optreedt betreffen het veelal borderline tumoren of type 1 invasieve kwaadaardige adnextumoren (laag gradig sereuze, laag gradige endometrioïde, clear cell en mucineuze adnex tumoren)). Deze afwijkingen ontwikkelen zich langzaam, hebben een goede prognose en zijn maar voor een klein gedeelte verantwoordelijk voor de mortaliteit bij ovariumcarcinoom (Kurman, 2010).

De kans op ernstige complicaties bij chirurgie voor adnexpathologie, zoals bijvoorbeeld een longembolie, diep veneuze trombose, darmperforatie, darmobstructie of wonddehiscentie), varieert tussen de 3,5 en 15,1% (Buys, 2011; Jacobs, 2016). Binnen de studie van Froyman (2019) is uiteindelijk 12% (n=96/823) van alle postmenopauzale patiënten met een benige cyste tijdens opvolging geopereerd. Door de keuze van een afwachtend beleid in te stellen is potentieel bij 26 tot 109 vrouwen binnen de gehele groep (n=823) een ernstige chirurgische complicatie voorkomen.

Er werden geen studies gevonden waarin de uitkomstmaten mechanische klachten, bloeding, inklemming of fertiliteit waren beschreven bij vrouwen met vergroot ovarium zonder a priori verdenking op maligniteit.

Groei

Groei en /of morfologische veranderingen bij opvolging van benigne ogende ovariumcysten of bij het ontstaan van klachten zijn redenen om over te gaan tot heelkunde. Bij het bepalen van de afmeting van de ovariumcyste meet men enkel de afwijking op, en dus niet de normale ovariële stroma zowel bij pre- als postmenopauzale patiënten. Zie ook de studie van Timmerman (2000). Hierin wordt zeer uitvoerig uitgelegd hoe je dit gestandaardiseerd dient te doen. Hoe ‘groei’ specifiek is gedefinieerd in de literatuur is niet eenduidig. In de kliniek wordt meestal gekeken naar de maximale diameter in een dimensie, mogelijk is echter het bepalen van het volume door de afmetingen in 3 dimensies te meten een geschiktere parameter om meer betrouwbaar groei te kunnen objectiveren. Het lijkt wel voor de hand te liggen om een ovariumcyste door dezelfde gynaecoloog te laten beoordelen op groei teneinde meetvariatie te beperken en dus interobserver variatie.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Potentiële voordelen van een expectatief beleid voor patiënten zijn: (a) het vermijden van een operatieve ingreep en de morbiditeit die hieruit kan voortvloeien; (b) het sparen van het ovarium in geval van (toekomstige) zwangerschapswens bij premenopauzale patiënten; (c) het vermijden van risicovolle ingrepen bij patiënten met al bestaande comorbiditeit. De potentiële voor- en nadelen moeten worden afgewogen.

De nadelen voor een patiënt zijn: (a) risico op complicaties (torsie, ruptuur, en inklemming) bij afwachtend beleid; (b) risico op het missen van maligniteiten die dan niet tijdig geopereerd worden en (c) het feit dat een deel van de patiënten uiteindelijk toch een ingreep krijgt.

Kosten (middelenbeslag)

We gaan ervan uit dat de kosten en baten van follow-up en chirurgie bij een beperkte groep van patiënten niet opwegen tegen de kosten en baten van enkel chirurgie bij alle patiënten. Daarom gaan de voordelen zwaarder wegen dan de nadelen. Hier moet echter opgemerkt worden dat er nooit kosteneffectiviteit studies uitgevoerd zijn om dit te onderbouwen.

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Er lijken geen principiële bezwaren vanuit de overige stakeholders te bestaan.

Haalbaarheid en implementatie

Een belangrijke voorwaarde voor de keuze voor een afwachtend beleid betreft een betrouwbare classificatie van de benigne ovariumcyste bij een asymptomatische vrouw.

Het merendeel van de benigne cysten krijgt al een betrouwbare diagnose met gebruik van de IOTA benigne easy descriptors. Indien bij subjectieve beoordeling voor de residuele groep van cysten twijfel bestaat over de aard van de afwijking lijkt beoordeling door een expert in gynaecologische echoscopie op zijn plaats. Maak hierbij gebruik van de bijgevoegde flowchart om tot een beslissing te komen.

Indien deze niet beschikbaar is lijkt heelkunde geïndiceerd. Wij adviseren dan om gebruik te maken van een predictiemodel (zie de module Diagnostische modellen) om triage mogelijk te maken en te bepalen waar en door wie (benigne gynaecoloog of gynaecologisch oncoloog) een patiënte dient te worden geopereerd.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Er zijn geen direct vergelijkende studies gevonden waarin primaire chirurgie met expectatief beleid werd vergeleken bij vrouwen met een benigne ovariumcyste. Tot 2019 bleken er slechts een handvol kleine, niet vergelijkende cohortstudies te bestaan.

Met de komst van de grote prospectieve observationele cohortstudie van Froyman (2019) is er meer robuuste data voorhanden om vrouwen betrouwbaar te kunnen counselen. Omdat Froyman (2019) op dit moment de enige grote studie is, is er nog wel meer onderzoek nodig. In navolging van eerdere kleinere studies lijkt de kans op spontane resolutie van een benigne ovariumcyste reëel in zowel pre- als postmenopauzale patiënten en zijn de risico’s op cyste gerelateerde complicaties zoals maligne transformatie, torsie en/of ruptuur zeer klein. Voor het merendeel van de asymptomatische vrouwen met een benigne ovariumcyste lijkt een afwachtend beleid verantwoord. Dit moet worden toegelicht door de arts om de kans op acceptatie van een afwachtend beleid te vergroten. Daarbij is het ook belangrijk dat vrouwen gecounseld worden over de mogelijke voor- en nadelen van een afwachtend beleid versus direct opereren.

Een belangrijke voorwaarde voor de keuze voor afwachtend beleid is dat de cyste betrouwbaar als benigne is geclassificeerd. Wanneer geen ‘spot-on’ diagnose van een benigne cyste mogelijk is, ook niet na gebruik van de IOTA easy descriptors, wordt indien beoordeling door een ervaren collega in gynaecologische echoscopie niet mogelijk is, geadviseerd gebruik te maken van een diagnostisch model (zie de module Diagnostische modellen). Afhankelijk van deze triage wordt heelkunde geadviseerd door een benigne gynaecoloog of gynaecologisch oncoloog. Hiervoor moet gebruik worden gemaakt van de bijbehorende flowcharts.

In een drietal situaties wordt heelkunde in plaats van een expectatief beleid geadviseerd, namelijk wanneer de cyste niet betrouwbaar als benigne kan worden bestempeld tijdens het eerste consult, bij alle benigne ogende ovariumcystes > 10 cm, en bij groei en/of morfologische veranderingen bij opvolging van benigne ogende ovariumcysten of bij het ontstaan van klachten.