Zuurremming bij GORZ

Beoordeeld: 01-07-2019

Uitgangsvraag

Welke farmacologische interventies (Zuurremming (Histamine-2-receptor antagonisten (H₂-antagonisten) en protonpompremmers (proton pump inhibitors, PPIs))) zijn effectief en veilig voor de behandeling van GORZ bij kinderen van 0 – 18 jaar?

Aanbeveling

PPIs en H₂-antagonisten worden niet aangeraden voor de behandeling van GOR-symptomen (huilen/prikkelbaarheid of spugen/regurgitatie) bij verder gezonde zuigelingen indien niet-medicamenteuze adviezen onvoldoende hebben geholpen (expert opinie).

Een 4-8 weekse proefbehandeling met PPIs wordt aanbevolen als eerste keus behandeling voor GORZ en GORZ-gerelateerde complicaties (zoals oesofagitis) bij zuigelingen en kinderen (Tabel 1) (expert opinie).

H₂-antagonisten kunnen worden overwogen als tweede keus behandeling wanneer PPIs gecontra-indiceerd zijn (expert opinie).

Effect van zuurremmende behandeling dient 4-8 weken na start geëvalueerd te worden, waarbij alternatieve oorzaken voor uitblijven van effect van behandeling uitgesloten moeten worden. Daarna dient de blijvende noodzaak van zuurremmende behandeling steeds regelmatig geëvalueerd te worden (expert opinie).

Overwegingen

Hoewel de geïncludeerde studies geen significante bijwerkingen lieten zien van PPIs en H₂-antagonisten zijn er case-control studies die een verhoogd risico op infectie bij kinderen laten zien. Deze infecties omvatten necrotiserende enterocolitis, pneumonie, bovenste luchtweginfecties, sepsis, urineweginfecties en Clostridium difficile-infectie.^{92, 96, 97} Bij langdurig gebruik bestaat er ook het risico op deficiënties, oa van vitaminen. Voor verdere bijwerkingen van zuurremmende medicatie verwijzen wij naar het Kinderformularium. Zuur heeft een beschermend effect tegen bacteriële gastro-intestinale infecties. Het is daarom belangrijk dat onnodig en langdurig gebruik van zuur-onderdrukkende medicatie wordt vermeden. Daarnaast geldt zowel voor H₂-antagonisten als PPIs dat na het stoppen de klachten terug kunnen keren doordat de maag reactief meer zuur produceert. Dit reboundeffect treedt op bij ongeveer de helft van de (volwassen) patiënten, maar lijkt gemiddeld korter te duren bij een H₂-antagonist (tot 10 dagen versus 2–4 weken). Het reboundeffect kan een rol spelen bij het onnodig chronisch gebruik van maagzuurremmers. Belangrijk blijft om regelmatig te proberen de zuurremmende medicatie af te bouwen om de nadelen van langdurig gebruik en het optreden van reboundeffect te voorkomen.

Onderbouwing

Achtergrond

Wanneer niet-farmacologische interventies onvoldoende effectief zijn en/of wanneer er sprake is van gecompliceerde GORZ, wordt farmacologische behandeling overwogen. Een overzicht van de meest gangbare medicatie, dosering en bijwerkingen is opgenomen in de aanverwante producten.

Conclusies

Histamine-2-receptor antagonisten (H₂-antagonisten)

Het is onzeker of H₂-antagonisten in vergelijking met placebo tot een vermindering van GOR-symptomen (huilen/prikkelbaarheid, regurgitatie/spugen of zuurbranden) of genezing van de mucosa leiden en of er bijwerkingen aan hun gebruik zijn verbonden.

Protonpompremmers (proton pump inhibitors, PPIs)

Het is onzeker of PPIs in vergelijking met placebo bij zuigelingen tot een vermindering van GOR-symptomen (huilen/prikkelbaarheid, regurgitatie/spugen, I-GERQ-R score) leiden en of er bijwerkingen aan hun gebruik zijn verbonden.

PPI vs. H₂-antagonist

Het is onzeker of PPIs of H₂-antagonisten tot een sterkere of minder sterke vermindering van GOR-symptomen (huilen/prikkelbaarheid en zuurbranden) of genezing van de mucosa leiden en of er meer of minder bijwerkingen aan hun gebruik zijn verbonden bij kinderen.

Samenvatting literatuur

Resultaten van protonpompremmers (PPIs) en Histamine-2-receptor antagonisten (H₂-antagonisten) worden hieronder besproken. Bij het beoordelen van deze medicijnen voor de behandeling van GOR-symptomen, oesofagitis of complicaties, moeten de dosis, de methode en het tijdstip van toediening, variaties in het geneesmiddelmetabolisme en therapietrouw door de patiënt worden overwogen.

Histamine-2-receptor antagonisten (H₂-antagonisten)

H₂-antagonisten blokkeren de H₂-receptoren gelokaliseerd op de pariëtale cel, waardoor zowel het volume als de concentratie van het uitgescheiden maagzuur verminderd wordt. Rosen et al. includeerden drie studies die een H₂-antagonist met placebo vergeleken in gemengde studiepopulaties van zowel zuigelingen als oudere kinderen.⁷⁹ Van deze studies was er één die het effect onderzocht op symptomen van huilen/prikkelbaarheid en zuurbranden na 4 en 8 weken therapie.⁷⁹ Er werd geen verschil gevonden tussen de behandelgroepen met betrekking tot symptomen.De kwaliteit van deze studie was zeer laag. Twee studies evalueerden de genezing van oesofagitis en vonden een significante verbetering in zowel het micro- als macroscopische aspect van de slokdarm in de groep die behandeld werd met een H₂-antagonist.^{79, 80} De kwaliteit van deze studies was laag tot zeer laag. In geen van de studies werden ernstige bijwerkingen gerapporteerd.^{79, 80} ⁸¹ Twee vergelijkende studies onderzochten het effect van een H₂-antagonist vs. antacida/alginaten in respectievelijk een groep kinderen met een bewezen oesofagitis⁷³ en een gemengde populatie van kinderen van 0 – 18 jaar met een GORZ diagnose op basis van radiologie, pH-resultaten en/of endoscopiebeeld.⁷⁴ Er werden geen significante verschillen gevonden in de mate van slokdarmgenezing tussen de twee groepen. Beide studies waren van zeer lage kwaliteit.

Drie studies vergeleken een H₂-antagonist (famotidine en cimetidine) met een antacidum/alginaat in gemengde studiepopulaties van kinderen van 0 – 18 jaar. In geen van de studies werd een significant verschil in genezing van de mucosa gevonden tussen de twee behandelgroepen. Kwaliteit van deze studies was erg laag.^{73, 74, 82}

Na Rosen et al. werden geen studies over dit onderwerp gepubliceerd die voldeden aan onze inclusiecriteria, behoudens één studie waarin een H₂-antagonist met een PPI werd vergeleken (zie sectie PPI) en één studie waarin een H₂-antagonist met een hypoallergene voeding werd vergeleken (zie sectie koemelkeiwitallergie).

Protonpompremmers (proton pump inhibitors, PPIs)

PPIs remmen irreversibel het enzym H⁺/K⁺-ATP-ase (protonpomp) in de pariëtale cellen van de maag. Hierdoor remmen zij zowel de basale als gestimuleerde maagzuursecretie met ongeveer 80-95%. Zij beschermen hierdoor het duodenum- en maagslijmvlies tegen maagzuur en kunnen klachten gerelateerd aan zure reflux verminderen. Rosen et al. includeerden 7 studies die het gebruik van een PPI vs. placebo onderzochten voor de behandeling van GORZ bij zuigelingen (leeftijd 0 – 12 maanden). In één van deze studies werd de I-GERQ-R gebruikt als uitkomstmaat en werd geen significant verschil in score gevonden tussen de twee behandelgroepen. Er werden in deze studie echter geen originele getallen gerapporteerd en de bewijskracht was erg laag.⁸³ Zes studies onderzochten het effect van behandeling met een PPI op GOR symptomen huilen en/of prikkelbaarheid. In geen van deze studies werd een significant verschil tussen de twee behandelgroepen in verbetering van symptomen gevonden.^83-88 De bewijskracht van deze studies was laag tot zeer laag. In vier studies werd spugen/regurgiteren als uitkomstmaat gerapporteerd; géén van deze studies vond een significante vermindering in de frequentie hiervan ten opzichte van placebo.^{83, 85-87} Bij met PPI behandelde patiënten waren gemelde bijwerkingen onder andere bovenste en onderste luchtweginfecties, obstipatie, diarree, eczeem en braken en traden deze even vaak op in de PPI- als in de placebo-behandelde groep.^83-89 In één studie werden meer bijwerkingen gemeld in de PPI-groep ten opzichte van de placebogroep, namelijk: bovenste en onderste luchtweginfecties, diarree, otitis media, epididymale infectie, arachnoid cyste, febriele convulsie, Klebsiella-infectie en uitdroging.⁸⁵

Eén studie vergeleek een PPI met een antacidum in een groep zuigelingen met een klinische GORZ diagnose, waarbij alle zuigelingen ook een houdingsinterventie ondergingen (linker zijligging) gedurende de studieperiode.⁴⁴ Er werd geen significant verschil gevonden in de frequentie en duur van huilen/prikkelbaarheid tussen beide groepen. De bewijskracht van deze studie was erg laag. Er werd daarnaast één studie gevonden die een PPI vergeleek met gehydrolyseerde voeding (zie sectie koemelkeiwitallergie). Na Rosen et al. werd nog één aanvullende studie geïncludeerd die het effect van een PPI vergeleek met het toedienen van kweeperensiroop op GOR-symptomen (cumulatieve symptoom score) bij 37 kinderen < 60 maanden (mediaan 33 maanden) en 42 kinderen 60 – 216 maanden oud (mediaan 92 maanden) onderzocht. In beide leeftijdscategorieën werd een significante daling in symptoomscore gevonden na 7 weken. Er was echter geen significant verschil tussen de twee interventies.⁹⁰ Ook nam de symptoomscore niet meer significant af na 4 weken behandelen.

Rosen et al. includeerden geen studies naar het gebruik van PPIs voor GORZ bij oudere kinderen en adolescenten en ook na Rosen et al. zijn geen studies over dit onderwerp gepubliceerd die voldoen aan onze inclusiecriteria.

PPI vs. H₂-antagonist

Er werden door Rosen et al. twee studies gevonden die een PPI (omeprazol) vergeleken met een H₂-antagonist (ranitidine) in gemengde studiepopulaties van kinderen van 0 – 18 jaar met GOR symptomen en afwijkende pH-metrie en/of endoscopie.^{14, 91} De kwaliteit van deze studies was erg laag. Na acht weken behandeling werd er geen verschil in de ernst van symptomen huilen/prikkelbaarheid of pijn op de borst gezien⁹¹, noch een verschil in mate van genezing van de mucosa.¹⁴

Na Rosen et al. werd nog één vergelijkende studie gepubliceerd waarin het effect van een PPI (omeprazol) en H₂-antagonist (ranitidine) onderzocht werd in een groep van 60 zuigelingen van 2 – 12 maanden oud, met persisterende GOR-symptomen (door auteurs samengestelde symptoomscore> 16 suggestief voor GORZ geacht). Uitkomstmaat was een daling in deze symptoom-score. Hoewel beide groepen een daling in totale GSQ-score lieten zien na twee weken (respectievelijk symptoomscore van 47.17 ± 5.52 vs. 2.47 ± 0.58 en 51.93 ± 5.42 vs. 2.43 ± 1.15 in de H₂-antagonist en PPI-groep, p-waarde niet gegeven), was er geen statistisch significant verschil in individuele items van de GSQ ten opzichte van baseline. Daarnaast werd geen verschil tussen beide behandelgroepen gevonden.

Het is bekend dat bij volwassenen met oesofagitis PPIs effectiever zijn dan H₂-antagonisten wanneer het gaat om genezing van de mucosa.^92-95 Daarom beveelt de werkgroep PPIs aan als behandeling van eerste keus. Praktische aspecten, zoals gemak van toediening en medicatiekosten, dienen hierbij altijd in overweging te worden genomen. Wanneer PPIs niet beschikbaar zijn, adviseert de werkgroep het gebruik van H₂-antagonisten als een tweedelijns therapie bij de behandeling van oesofagitis veroorzaakt door zure reflux.

Zoeken en selecteren

Bij de selectie en beoordeling van richtlijnen, kwam de internationale richtlijn van Rosen et al. uit 2018 als beste naar voren.^{1, 6} De kwaliteit van deze richtlijn bleek voldoende om deze als uitgangspunt van de huidige richtlijn te gebruiken. De richtlijn van Rosen et al. is ontwikkeld door een internationale werkgroep van 10 kinderartsen MDL, één epidemioloog en één arts-onderzoeker. Er werd een systematische literatuursearch gedaan (zie de zoekstrategie, flowcharts en studiekarakteristieken) en de werkgroep kwam drie keer bijeen. Artikelen werden geëvalueerd met behulp van Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy in het geval van diagnostische studies (QUADAS) of GRADE in het geval van therapeutische studies (zie de evidence tabellen). Aanbevelingen werden gedaan op basis van evidence uit de literatuur. Bij gebrek aan evidence (van voldoende kwaliteit) werden aanbevelingen gedaan op basis van “expert opinion”. Om consensus te bereiken werden nominale groepstechnieken gebruikt.

In deze modules worden per PICO de beschikbare literatuur, conclusies, overige overwegingen en aanbevelingen besproken. We zijn uitgegaan van de NVK-richtlijn uit 2012 en de bevindingen van Rosen et al. en hebben deze waar nodig geüpdatet.

In de tabellen 1 t/m 3 (van het aanverwant product Symptomen bij GORZ) zijn symptomen en bevindingen die passen bij GORZ, alarmsymptomen en aandoeningen in de differentiaaldiagnose van GORZ bij kinderen van 0 – 18 jaar weergegeven. De tabellen zijn gebaseerd op Rosen et al.¹ In de aanverwante producten is informatie over medicatie opgenomen (zie het Overzicht geneesmiddelen voor GORZ). De zoekverantwoording bevat informatie over de geïncludeerde studies en de in deze module beschreven literatuur weergegeven in evidence tabellen.

Referenties

1 - Rosen R, Vandenplas Y, Singendonk M, Cabana M, DiLorenzo C, Gottrand F, et al. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2018;66:516-54.
2 - Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. Journal of clinical epidemiology. 2011;64:383-94.
3 - Singendonk M, Goudswaard E, Langendam M, van Wijk M, van Etten-Jamaludin F, Benninga M, et al. Prevalence of Gastroesophageal Reflux Disease Symptoms in Infants and Children: A Systematic Review. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2019;
4 - Singendonk MM, Goudswaard E, Langendam M., Van Wijk MP, Van Etten F, Benninga MA, et al. Epidemiology of gastroesophageal reflux disease (GERD) in children: a systematic review [Submitted for publication]. 0000;
5 - Singendonk MMJ, Tabbers MM, Benninga MA, Langendam MW. Pediatric Gastroesophageal Reflux Disease: Systematic Review on Prognosis and Prognostic Factors. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2018;66:239-43.
6 - Davies I, Burman-Roy S, Murphy MS. Gastro-oesophageal reflux disease in children: NICE guidance. BMJ. 2015;350:g7703.
7 - Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. The American journal of gastroenterology. 2006;101:1900-20.
8 - Arasu TS, Wyllie R, Fitzgerald JF, Franken EA, Siddiqui AR, Lehman GA, et al. Gastroesophageal reflux in infants and children comparative accuracy of diagnostic methods. The Journal of pediatrics. 1980;96:798-803.
9 - Cucchiara S, Minella R, D'Armiento F, Franco MT, lervolino C, Campanozzi A, et al. Histologic grading of reflux oesophagitis and its relationship with intra-oesophageal and intragastric pH variables. European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 1993;5:621-6.
10 - Ravelli AM, Villanacci V, Ruzzenenti N, Grigolato P, Tobanelli P, Klersy C, et al. Dilated intercellular spaces: a major morphological feature of esophagitis. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2006;42:510-5.
11 - Boix-Ochoa J, Lafuenta JM, Gil-Vernet JM. Twenty-four hour exophageal pH monitoring in gastroesophageal reflux. Journal of pediatric surgery. 1980;15:74-8.
12 - Da Dalt L, Mazzoleni S, Montini G, Donzelli F, Zacchello F. Diagnostic accuracy of pH monitoring in gastro-oesophageal reflux. Archives of disease in childhood. 1989;64:1421-6.
13 - Cucchiara S, Staiano A, Gobio Casali L, Boccieri A, Paone FM. Value of the 24 hour intraoesophageal pH monitoring in children. Gut. 1990;31:129-33.
14 - Cucchiara S, Minella R, Iervolino C, Franco MT, Campanozzi A, Franceschi M, et al. Omeprazole and high dose ranitidine in the treatment of refractory reflux oesophagitis. Archives of disease in childhood. 1993;69:655-9.
15 - Kahn A, Rebuffat E, Sottiaux M, Blum D, Yasik EA. Sleep apneas and acid esophageal reflux in control infants and in infants with an apparent life-threatening event. Biology of the neonate. 1990;57:144-9.
16 - Patra S, Singh V, Chandra J, Kumar P, Tripathi M. Diagnostic modalities for gastro-esophageal reflux in infantile wheezers. Journal of tropical pediatrics. 2011;57:99-103.
17 - Giacchino M, Savarino V, Savarino E. Distinction between patients with non-erosive reflux disease and functional heartburn. Annals of gastroenterology : quarterly publication of the Hellenic Society of Gastroenterology. 2013;26:283-9.
18 - Loots CM, van Wijk MP, Blondeau K, Dalby K, Peeters L, Rosen R, et al. Interobserver and intraobserver variability in pH-impedance analysis between 10 experts and automated analysis. The Journal of pediatrics. 2012;160:441-6.e1.
19 - Pilic D, Höfs C, Weitmann S. Inter- and intraobserver agreement in 24-hour combined multiple intraluminal impedance and pH measurement in children - a quality assessment from the German Pediatric Impedance Group (G-PIG). Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2011;53:255-9.
20 - Wenzl TG, Benninga MA, Loots CM, Salvatore S, Vandenplas Y. Indications, methodology, and interpretation of combined esophageal impedance-pH monitoring in children: ESPGHAN EURO-PIG standard protocol. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2012;55:230-4.
21 - Ravi K, DeVault KR, Murray JA, Bouras EP, Francis DL. Inter-observer agreement for multichannel intraluminal impedance-pH testing. Diseases of the esophagus : official journal of the International Society for Diseases of the Esophagus / ISDE. 2010;23:540-4.
22 - Hemmink GJ, Bredenoord AJ, Weusten BL, Monkelbaan JF, Timmer R, Smout AJ. Esophageal pH-impedance monitoring in patients with therapy-resistant reflux symptoms: 'on' or 'off' proton pump inhibitor? Am J Gastroenterol. 2008;103:2446-53.
23 - Zerbib F, des Varannes SB, Roman S, Pouderoux P, Artigue F, Chaput U, et al. Normal values and day-to-day variability of 24-h ambulatory oesophageal impedance-pH monitoring in a Belgian-French cohort of healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22:1011-21.
24 - Loots C, van Herwaarden MY, Benninga MA, VanderZee DC, van Wijk MP, Omari TI. Gastroesophageal reflux, esophageal function, gastric emptying, and the relationship to dysphagia before and after antireflux surgery in children. The Journal of pediatrics. 2013;162:566-73.e2.
25 - Smits MJ, Loots CM, Benninga MA, Omari TI, van Wijk MP. New insights in gastroesophageal reflux, esophageal function and gastric emptying in relation to dysphagia before and after anti-reflux surgery in children. Current gastroenterology reports. 2013;15:351.
26 - Tucker E, Knowles K, Wright J, Fox MR. Rumination variations: aetiology and classification of abnormal behavioural responses to digestive symptoms based on high-resolution manometry studies. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2013;37:263-74.
27 - Kessing BF, Bredenoord AJ, Smout AJ. Objective manometric criteria for the rumination syndrome. The American journal of gastroenterology. 2014;109:52-9.
28 - Rosen R, Rodriguez L, Nurko S. Pediatric rumination subtypes: A study using high-resolution esophageal manometry with impedance. Neurogastroenterology and motility : the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2017;29.
29 - Singendonk MMJ, Oors JM, Bredenoord AJ, Omari TI, van der Pol RJ, Smits MJ, et al. Objectively diagnosing rumination syndrome in children using esophageal pH-impedance and manometry. Neurogastroenterology and motility: the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2017;29.
30 - Farhath S, He Z, Saslow J, Soundar S, Amendolia B, Bhat V, et al. Detection of pepsin in mouth swab: correlation with clinical gastroesophageal reflux in preterm infants. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine: the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstet. 2013;26:819-24.
31 - Dy F, Amirault J, Mitchell PD, Rosen R. Salivary Pepsin Lacks Sensitivity as a Diagnostic Tool to Evaluate Extraesophageal Reflux Disease. The Journal of pediatrics. 2016;177:53-8.
32 - Fortunato JE, D'Agostino RB, Jr., Lively MO. Pepsin in saliva as a biomarker for oropharyngeal reflux compared with 24-hour esophageal impedance/pH monitoring in pediatric patients. Neurogastroenterology and motility: the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2016;
33 - van der Pol RJ, Smits MJ, van Wijk MP, Omari TI, Tabbers MM, Benninga MA. Efficacy of proton-pump inhibitors in children with gastroesophageal reflux disease: a systematic review. Pediatrics. 2011;127:925-35.
34 - Haddad I, Kierkus J, Tron E, Ulmer A, Hu P, Sloan S, et al. Efficacy and safety of rabeprazole in children (1-11 years) with gastroesophageal reflux disease. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2013;57:798-807.
35 - Fiedorek S, Tolia V, Gold BD, Huang B, Stolle J, Lee C, et al. Efficacy and safety of lansoprazole in adolescents with symptomatic erosive and non-erosive gastroesophageal reflux disease. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2005;40:319-27.
36 - Baker R, Tsou VM, Tung J, Baker SS, Li H, Wang W, et al. Clinical results from a randomized, double-blind, dose-ranging study of pantoprazole in children aged 1 through 5 years with symptomatic histologic or erosive esophagitis. Clinical pediatrics. 2010;49:852-65.
37 - Tolia V, Ferry G, Gunasekaran T, Huang B, Keith R, Book L. Efficacy of lansoprazole in the treatment of gastroesophageal reflux disease in children. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2002;35 Suppl 4:S308-18.
38 - Bautista J, Fullerton H, Briseno M, Cui H, Fass R. The effect of an empirical trial of high-dose lansoprazole on symptom response of patients with non-cardiac chest pain--a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2004;19:1123-30.
39 - Fass R, Fennerty MB, Ofman JJ, Gralnek IM, Johnson C, Camargo E, et al. The clinical and economic value of a short course of omeprazole in patients with noncardiac chest pain. Gastroenterology. 1998;115:42-9.
40 - Fass R, Murthy U, Hayden CW, Malagon IB, Pulliam G, Wendel C, et al. Omeprazole 40 mg once a day is equally effective as lansoprazole 30 mg twice a day in symptom control of patients with gastro-oesophageal reflux disease (GERD) who are resistant to conventional-dose lansoprazole therapy-a prospective, randomized, multi-centre study. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2000;14:1595-603.
41 - Savarino E, Zentilin P, Savarino V. NERD: an umbrella term including heterogeneous subpopulations. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10:371-80.
42 - Cheng FK, Albert DM, Maydonovitch CL, Wong RK, Moawad FJ. Categorization of patients with reflux symptoms referred for pH and impedance testing while off therapy. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2015;13:867-73.
43 - Singendonk MMJ, Rexwinkel R, Steutel NF, Gottrand F, McCall L, Orsagh-Yentis DK, et al. Development of A Core Outcome Set For Infant Gastroesophageal Reflux Disease. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2018;
44 - Loots C, Kritas S, van Wijk M, McCall L, Peeters L, Lewindon P, et al. Body positioning and medical therapy for infantile gastroesophageal reflux symptoms. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2014;59:237-43.
45 - Corvaglia L, Rotatori R, Ferlini M, Aceti A, Ancora G, Faldella G. The effect of body positioning on gastroesophageal reflux in premature infants: evaluation by combined impedance and pH monitoring. The Journal of pediatrics. 2007;151:591-6, 6.e1.
46 - Omari TI, Rommel N, Staunton E, Lontis R, Goodchild L, Haslam RR, et al. Paradoxical impact of body positioning on gastroesophageal reflux and gastric emptying in the premature neonate. The Journal of pediatrics. 2004;145:194-200.
47 - Vandenplas Y, De Schepper J, Verheyden S, Devreker T, Franckx J, Peelman M, et al. A preliminary report on the efficacy of the Multicare AR-Bed in 3-week-3-month-old infants on regurgitation, associated symptoms and acid reflux. Archives of disease in childhood. 2010;95:26-30.
48 - Moon RY, SIDS and other sleep-related infant deaths: expansion of recommendations for a safe infant sleeping environment. Pediatrics. 2011;128:1030-9.
49 - Loots C, Smits M, Omari T, Bennink R, Benninga M, van Wijk M. Effect of lateral positioning on gastroesophageal reflux (GER) and underlying mechanisms in GER disease (GERD) patients and healthy controls. Neurogastroenterology and motility : the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society. 2013;25:222-9, e161-2.
50 - Ness-Jensen E, Hveem K, El-Serag H, Lagergren J. Lifestyle Intervention in Gastroesophageal Reflux Disease. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2016;14:175-82.e3.
51 - Vandenplas Y, Hachimi-Idrissi S, Casteels A, Mahler T, Loeb H. A clinical trial with an "anti-regurgitation" formula. European journal of pediatrics. 1994;153:419-23.
52 - Iacono G, Vetrano S, Cataldo F, Ziino O, Russo A, Lorello D, et al. Clinical trial with thickened feeding for treatment of regurgitation in infants. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2002;34:532-3.
53 - Chao HC, Vandenplas Y. Comparison of the effect of a cornstarch thickened formula and strengthened regular formula on regurgitation, gastric emptying and weight gain in infantile regurgitation. Diseases of the esophagus : official journal of the International Society for Diseases of the Esophagus / ISDE. 2007;20:155-60.
54 - Xinias I, Mouane N, Le Luyer B, Spiroglou K, Demertzidou V, Hauser B, et al. Cornstarch thickened formula reduces oesophageal acid exposure time in infants. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2005;37:23-7.
55 - Ostrom KM, Jacobs JR, Merritt RJ, Murray RD. Decreased regurgitation with a soy formula containing added soy fiber. Clinical pediatrics. 2006;45:29-36.
56 - Chao HC, Vandenplas Y. Effect of cereal-thickened formula and upright positioning on regurgitation, gastric emptying, and weight gain in infants with regurgitation. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif). 2007;23:23-8.
57 - Miyazawa R, Tomomasa T, Kaneko H, Morikawa A. Effect of formula thickened with locust bean gum on gastric emptying in infants. Journal of paediatrics and child health. 2006;42:808-12.
58 - Miyazawa R, Tomomasa T, Kaneko H, Arakawa H, Morikawa A. Effect of formula thickened with reduced concentration of locust bean gum on gastroesophageal reflux. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 2007;96:910-4.
59 - Miyazawa R, Tomomasa T, Kaneko H, Morikawa A. Effect of locust bean gum in anti-regurgitant milk on the regurgitation in uncomplicated gastroesophageal reflux. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2004;38:479-83.
60 - Moukarzel AA, Abdelnour H, Akatcherian C. Effects of a prethickened formula on esophageal pH and gastric emptying of infants with GER. J Clin Gastroenterol. 2007;41:823-9.
61 - Vanderhoof JA, Moran JR, Harris CL, Merkel KL, Orenstein SR. Efficacy of a pre-thickened infant formula: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled parallel group trial in 104 infants with symptomatic gastroesophageal reflux. Clinical pediatrics. 2003;42:483-95.
62 - Hegar B, Rantos R, Firmansyah A, De Schepper J, Vandenplas Y. Natural evolution of infantile regurgitation versus the efficacy of thickened formula. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2008;47:26-30.
63 - Vandenplas Y, Rudolph CD, Di Lorenzo C, Hassall E, Liptak G, Mazur L, et al. Pediatric gastroesophageal reflux clinical practice guidelines: joint recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN). Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2009;49:498-547.
64 - Orenstein SR, Magill HL, Brooks P. Thickening of infant feedings for therapy of gastroesophageal reflux. The Journal of pediatrics. 1987;110:181-6.
65 - Ummarino D, Miele E, Martinelli M, Scarpato E, Crocetto F, Sciorio E, et al. Effect of magnesium alginate plus simethicone on gastroesophageal reflux in infants. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2015;60:230-5.
66 - Vandenplas Y, Benninga M, Broekaert I, Falconer J, Gottrand F, Guarino A, et al. Functional gastro-intestinal disorder algorithms focus on early recognition, parental reassurance and nutritional strategies. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 2016;105:244-52.
67 - Khoshoo V, Dhume P. Clinical response to 2 dosing regimens of lansoprazole in infants with gastroesophageal reflux. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2008;46:352-4.
68 - Famouri F, Zibanejad N, Kabiri P, Kelishadi R. Comparison of Hypoallergenic Diet vs. Ranitidine in Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease of Infants: A Randomized Clinical Trial. 2017;27:e5343.
69 - Koletzko S, Niggemann B, Arato A, Dias JA, Heuschkel R, Husby S, et al. Diagnostic approach and management of cow's-milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI Committee practical guidelines. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2012;55:221-9.
70 - Alsalamah M, Makhajia M, Somers G, Marcon M, Hummel D, Upton J. Anaphylaxis to Milk After Elimination Diet for Eosinophilic Gastrointestinal Disease. Am J Gastroenterol. 2016;111:752-3.
71 - Maslin K, Grundy J, Glasbey G, Dean T, Arshad SH, Grimshaw K, et al. Cows' milk exclusion diet during infancy: Is there a long-term effect on children's eating behaviour and food preferences? Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2016;27:141-6.
72 - Miller S, Comparison of the efficacy and safety of a new aluminium-free paediatric alginate preparation and placebo in infants with recurrent gastro-oesophageal reflux. Current medical research and opinion. 1999;15:160-8.
73 - Oderda G, Dell'Olio D, Forni M, Farina L, Tavassoli K, Ansaldi N. Treatment of childhood peptic oesophagitis with famotidine or alginate-antacid. The Italian journal of gastroenterology. 1990;22:346-9.
74 - Cucchiara S, Staiano A, Romaniello G, Capobianco S, Auricchio S. Antacids and cimetidine treatment for gastro-oesophageal reflux and peptic oesophagitis. Archives of disease in childhood. 1984;59:842-7.
75 - Woodard-Knight L, Fudge A, Teubner J, Simmer K. Aluminium absorption and antacid therapy in infancy. Journal of paediatrics and child health. 1992;28:257-9.
76 - Tsou VM, Young RM, Hart MH, Vanderhoof JA. Elevated plasma aluminum levels in normal infants receiving antacids containing aluminum. Pediatrics. 1991;87:148-51.
77 - Davies I, Burman-Roy S, Murphy MS. Gastro-oesophageal reflux disease in children: NICE guidance. BMJ (Clinical research ed). 2015;350.
78 - Excellence NIfHaC. Dyspepsia and Gastro-Oesophageal Reflux Disease: Investigation and Management of Dyspepsia, Symptoms Suggestive of Gastro-Oesophageal Reflux Disease, or Both. 2014;
79 - Simeone D, Caria MC, Miele E, Staiano A. Treatment of childhood peptic esophagitis: a double-blind placebo-controlled trial of nizatidine. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 1997;25:51-5.
80 - Cucchiara S, Gobio-Casali L, Balli F, Magazzu G, Staiano A, Astolfi R, et al. Cimetidine treatment of reflux esophagitis in children: an Italian multicentric study. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 1989;8:150-6.
81 - Orenstein SR, Blumer JL, Faessel HM, McGuire JA, Fung K, Li BU, et al. Ranitidine, 75 mg, over-the-counter dose: pharmacokinetic and pharmacodynamic effects in children with symptoms of gastro-oesophageal reflux. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2002;16:899-907.
82 - Arguelles-Martin F, Gonzalez-Fernandez F, Gentles MG. Sucralfate versus cimetidine in the treatment of reflux esophagitis in children. The American journal of medicine. 1989;86:73-6.
83 - Hussain S, Kierkus J, Hu P, Hoffman D, Lekich R, Sloan S, et al. Safety and efficacy of delayed release rabeprazole in 1- to 11-month-old infants with symptomatic GERD. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2014;58:226-36.
84 - Moore DJ, Tao BS, Lines DR, Hirte C, Heddle ML, Davidson GP. Double-blind placebo-controlled trial of omeprazole in irritable infants with gastroesophageal reflux. The Journal of pediatrics. 2003;143:219-23.
85 - Orenstein SR, Hassall E, Furmaga-Jablonska W, Atkinson S, Raanan M. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial assessing the efficacy and safety of proton pump inhibitor lansoprazole in infants with symptoms of gastroesophageal reflux disease. The Journal of pediatrics. 2009;154:514-20.e4.
86 - Winter H, Kum-Nji P, Mahomedy SH, Kierkus J, Hinz M, Li H, et al. Efficacy and safety of pantoprazole delayed-release granules for oral suspension in a placebo-controlled treatment-withdrawal study in infants 1-11 months old with symptomatic GERD. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2010;50:609-18.
87 - Davidson G, Wenzl TG, Thomson M, Omari T, Barker P, Lundborg P, et al. Efficacy and safety of once-daily esomeprazole for the treatment of gastroesophageal reflux disease in neonatal patients. The Journal of pediatrics. 2013;163:692-8.e1-2.
88 - Winter H, Gunasekaran T, Tolia V, Gottrand F, Barker PN, Illueca M. Esomeprazole for the treatment of GERD in infants ages 1-11 months. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2012;55:14-20.
89 - Cohen S, Bueno de Mesquita M, Mimouni FB. Adverse effects reported in the use of gastroesophageal reflux disease treatments in children: a 10 years literature review. British journal of clinical pharmacology. 2015;80:200-8.
90 - Zohalinezhad ME, Imanieh MH, Samani SM, Mohagheghzadeh A, Dehghani SM, Haghighat M, et al. Effects of Quince syrup on clinical symptoms of children with symptomatic gastroesophageal reflux disease: A double-blind randomized controlled clinical trial. Complementary therapies in clinical practice. 2015;21:268-76.
91 - Ummarino D, Miele E, Masi P, Tramontano A, Staiano A, Vandenplas Y. Impact of antisecretory treatment on respiratory symptoms of gastroesophageal reflux disease in children. Diseases of the esophagus : official journal of the International Society for Diseases of the Esophagus. 2012;25:671-7.
92 - Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. The American journal of gastroenterology. 2013;108:308-28; quiz 29.
93 - Cremonini F, Ziogas DC, Chang HY, Kokkotou E, Kelley JM, Conboy L, et al. Meta-analysis: the effects of placebo treatment on gastro-oesophageal reflux disease. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2010;32:29-42.
94 - Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology. 1997;112:1798-810.
95 - Labenz J, Malfertheiner P. Treatment of uncomplicated reflux disease. World journal of gastroenterology. 2005;11:4291-9.
96 - Rosen R, Amirault J, Liu H, Mitchell P, Hu L, Khatwa U, et al. Changes in gastric and lung microflora with acid suppression: acid suppression and bacterial growth. JAMA pediatrics. 2014;168:932-7.
97 - Trikha A, Baillargeon JG, Kuo YF, Tan A, Pierson K, Sharma G, et al. Development of food allergies in patients with gastroesophageal reflux disease treated with gastric acid suppressive medications. Pediatric allergy and immunology : official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2013;24:582-8.
98 - Ballengee CR, Davalian F, Conaway MR, Sauer CG, Kaufman DA. Erythromycin and Reflux Events in Premature Neonates: A Randomized Clinical Trial. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2018;67:720-5.
99 - Omari TI, Benninga MA, Sansom L, Butler RN, Dent J, Davidson GP. Effect of baclofen on esophagogastric motility and gastroesophageal reflux in children with gastroesophageal reflux disease: a randomized controlled trial. The Journal of pediatrics. 2006;149:468-74.
100 - Carroccio A, Iacono G, Montalto G, Cavataio F, Soresi M, Notarbartolo A. Domperidone plus magnesium hydroxide and aluminum hydroxide: a valid therapy in children with gastroesophageal reflux. A double-blind randomized study versus placebo. Scandinavian journal of gastroenterology. 1994;29:300-4.
101 - De Loore I, Van Ravensteyn H, Ameryckx L. Domperidone drops in the symptomatic treatment of chronic paediatric vomiting and regurgitation. A comparison with metoclopramide. Postgraduate medical journal. 1979;55 Suppl 1:40-2.
102 - Tolia V, Calhoun J, Kuhns L, Kauffman RE. Randomized, prospective double-blind trial of metoclopramide and placebo for gastroesophageal reflux in infants. The Journal of pediatrics. 1989;115:141-5.
103 - Bellissant E, Duhamel JF, Guillot M, Pariente-Khayat A, Olive G, Pons G. The triangular test to assess the efficacy of metoclopramide in gastroesophageal reflux. Clinical pharmacology and therapeutics. 1997;61:377-84.
104 - Lau Moon Lin M, Robinson PD, Flank J, Sung L, Dupuis LL. The Safety of Metoclopramide in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drug safety. 2016;39:675-87.
105 - Stefanidis D, Hope WW, Kohn GP, Reardon PR, Richardson WS, Fanelli RD. Guidelines for surgical treatment of gastroesophageal reflux disease. Surgical endoscopy. 2010;24:2647-69.
106 - Moore M, Afaneh C, Benhuri D, Antonacci C, Abelson J, Zarnegar R. Gastroesophageal reflux disease: A review of surgical decision making. World journal of gastrointestinal surgery. 2016;8:77-83.
107 - Kubiak R, Andrews J, Grant HW. Long-term outcome of laparoscopic nissen fundoplication compared with laparoscopic thal fundoplication in children: a prospective, randomized study. Annals of surgery. 2011;253:44-9.
108 - Rothenberg SS. Two decades of experience with laparoscopic nissen fundoplication in infants and children: a critical evaluation of indications, technique, and results. Journal of laparoendoscopic & advanced surgical techniques Part A. 2013;23:791-4.
109 - Smith CD, McClusky DA, Rajad MA, Lederman AB, Hunter JG. When fundoplication fails: redo? Annals of surgery. 2005;241:861-9; discussion 9-71.
110 - Kellokumpu I, Voutilainen M, Haglund C, Farkkila M, Roberts PJ, Kautiainen H. Quality of life following laparoscopic Nissen fundoplication: assessing short-term and long-term outcomes. World journal of gastroenterology. 2013;19:3810-8.
111 - Davis CS, Baldea A, Johns JR, Joehl RJ, Fisichella PM. The evolution and long-term results of laparoscopic antireflux surgery for the treatment of gastroesophageal reflux disease. JSLS : Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons / Society of Laparoendoscopic Surgeons. 2010;14:332-41.
112 - Wakeman DS, Wilson NA, Warner BW. Current status of surgical management of gastroesophageal reflux in children. Current opinion in pediatrics. 2016;28:356-62.
113 - Baerg J, Thorpe D, Bultron G, Vannix R, Knott EM, Gasior AC, et al. A multicenter study of the incidence and factors associated with redo Nissen fundoplication in children. Journal of pediatric surgery. 2013;48:1306-11.
114 - Mauritz FA, van Herwaarden-Lindeboom MY, Zwaveling S, Houwen RH, Siersema PD, van der Zee DC. Laparoscopic Thal fundoplication in children: a prospective 10- to 15-year follow-up study. Annals of surgery. 2014;259:388-93.
115 - Vandenplas Y, Rudolph CD, Di Lorenzo C, Hassall E, Liptak G, Mazur L, et al. Pediatric gastroesophageal reflux clinical practice guidelines: joint recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (NASPGHAN) and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN). Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. 2009;49:498-547.
116 - Bohmer CJ, Klinkenberg-Knol EC, Niezen-de Boer MC, Meuwissen SG. Gastroesophageal reflux disease in intellectually disabled individuals: how often, how serious, how manageable? The American journal of gastroenterology. 2000;95:1868-72.
117 - Del Giudice E, Staiano A, Capano G, Romano A, Florimonte L, Miele E, et al. Gastrointestinal manifestations in children with cerebral palsy. Brain & development. 1999;21:307-11.
118 - de Veer AJ, Bos JT, Niezen-de Boer RC, Bohmer CJ, Francke AL. Symptoms of gastroesophageal reflux disease in severely mentally retarded people: a systematic review. BMC gastroenterology. 2008;8:23.
119 - Kline AD, Moss JF, Selicorni A, Bisgaard AM, Deardorff MA, Gillett PM, et al. Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome: first international consensus statement. Nature reviews Genetics. 2018;19:649-66.
120 - Singendonk MMJ, Brink AJ, Steutel NF, van Etten-Jamaludin FS, van Wijk MP, Benninga MA, et al. Variations in Definitions and Outcome Measures in Gastroesophageal Reflux Disease: A Systematic Review. Pediatrics. 2017; Jul 27 [Epub ahead of print].

Evidence tabellen

Quality assessment

Summary of findings

Importance

No of patients

Effect

Quality

No of studies

Study design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

PPI

Placebo

PPI vs PLACEBO

I-GERQ-R questionnaire (total score 0-42, 42 = most severe, ≥16 suggestive for GERD)

RCT; parallel

Serious¹

N/A

Serious²

Serious³

Rabeprazole;

178⁴

NR; NS⁵⁽¹⁶⁾

Very low

Critical

Crying/distress (crying time, minutes of crying per day)

RCT; parallel and cross-over⁶

Serious^7,8

Serious^{9, 10}

Serious³

Lansporazole; 81, Omeprazole; 15

Mean ± SD, intervention vs control group:

Baseline: 47.0 ± 37.30 vs 55.4 ± 46.11

4 weeks: 22.1 ± 29.96 vs 27.6 ± 36.57

MD_change: 2.80 (95% CI -8.58 - 14.18) (17)

Baseline: 246 ± 105 vs 287 ± 132

2 weeks: 203 ± 113 vs 204 ± 87

MD: -1.00 (95%CI -73.17 – 71.17) (18)¹¹

Pooled estimated effect end of study periods:¹²

MD: -5.50 (95%CI -15.80 - 4.80)

Very low

Critical

Crying/distress (% of feeds)

RCT; parallel

Serious⁷

N/A

No⁹

Serious³

Lansoprazole; 81

Mean ± SD, intervention vs control group:

Baseline: 51.0 ± 20.39 vs 52.4 ± 20.46

4 wk: 31.0 ± 25.41 vs 32.4 ± 28.13

Mean difference at 4 weeks:

MD: -1.40 (95% CI -9.66 - 6.86)

MD_change: 0.00 (95%CI -7.23 - 7.23) (17)

Low

Critical

Crying/distress (number of cries per day)¹³

RCT-parallel

Serious¹⁴

N/A

No¹⁵

Serious³

Esomeprazol; 25

Mean ± SD, intervention vs control group:

Baseline: 88.87 ± 24.71 vs 89.46 ± 22.71

2 wk: 88.83 ± 19.84 vs 88.85 ± 20.18

Mean difference at 2 weeks:

MD: -0.02 (95%CI -11.00 - 10.96)

MD_change: 0.56 (95%CI -10.53 - 11.65) (19)

Critical

Crying/distress (Visual Analogue Scale by parents of infants irritability, total score 0-10, 10 = most severe)

RCT; cross-over⁸

Serious⁸

N/A

Serious¹⁰

Very serious³

Omeprazole; 15

Mean ± SD, intervention vs control group

Baseline: 7.1 ± 1.4 vs 6.6 ± 1.7

2 weeks: 5.9 ± 2.6 vs 6.0 ± 2.1

Mean difference at 2 weeks:

MD: -0.10 (95%CI -1.79 – 1.59) (18)

Very low

Critical

Crying/distress (crying <1h after a feed, number of cries)

RCT; parallel

Serious¹⁶

N/A

Serious¹⁷

Serious³

Pantoprazole; 54

Mean ± SD, change from base line vs wk 4, intervention vs control group: -0.39 ± 0.58 (p<0.001 vs baseline) vs -0.55 ± 0.55 (p<0.001 vs baseline. Mean ± SD, change from base line vs wk 8 intervention vs control group: -0.49 ± 0.57 (p<0.001 vs baseline) vs -0.64 ± 0.72 (p<0.001 vs baseline)

Change in mean difference at 4 weeks:

MD_change : 0.16 (95%CI -0.06 – 0.38)

Change in mean difference at 8 weeks:

MD_change: 0.15 (95%CI -0.10 – 0.40) (20)¹⁸

Very low

Critical

Crying/distress (crying time after a feed, minutes of crying)

RCT; parallel

Serious⁷

N/A

No⁹

Serious³

Lansoprazole; 81

Mean ± SD, intervention vs control group:

Baseline: 7.9 ± 6.05 vs 9.0 ± 7.25

4 wk: 4.3 ± 5.52 vs 4.9 ± 6.20

Mean difference at 4 weeks:

MD: -0.60 (95%CI -2.41 - 1.21)

MD_change: 0.50 (95%CI -1.36 - 2.36) (17)

Low

Critical

Crying/distress (symptom severity score, 0-3, 3 = most severe)

RCT; parallel

Serious¹⁹

N/A

Serious²⁰

Serious³

Esomeprazole; 37

Mean ± SD, change from baseline in symptom score, intervention vs control group: 0.06 ± 0.58 vs 0.19 ± 0.59. (21)¹⁸

Change in mean difference at 4 weeks:

MD_change: = -0.13 (95%CI -0.39 – 0.13)

Very low

Critical

Visible regurgitation/vomiting: % of feeds with regurgitation per week

RCT; parallel

Serious⁷

N/A

No⁹

Serious³

Lansoprazole; 81

Mean (ie, averaged across infants) change from pretreatment baseline, intervention vs control group: -14% vs -10% (NS)²¹ (17)

Very low

Critical

Visible regurgitation/vomiting: Frequency of regurgitation

RCT; parallel

Serious¹

N/A

Serious²

Serious³

Rabeprazole;

178⁴

NR; NS²⁴(16)

Very low

Critical

Visible regurgitation/vomiting: Number of vomiting¹⁵

RCT-parallel

Serious¹⁴

N/A

No¹⁵

Serious³

Esomeprazol; 25

Mean ± SD, intervention vs control group:

Baseline: 5.79 ± 7.14 vs 4.17 ± 4.31

2 wk: 5.21 ± 6.75 vs 4.87 ± 5.93

Mean difference at 2 weeks:

MD: 0.34 (95%CI -3.15 - 3.83)

MD_change: -1.28 (95%CI -4.42 - 1.86) (19)

Low

Critical

Visible regurgitation/vomiting: Number of vomiting

RCT; parallel

Serious¹⁶

N/A

Serious¹⁷

Serious³

Pantoprazole; 54

Mean ± SD, change from base line vs wk 4, intervention vs control group: -0.45 ± 0.68 (p<0.001 vs baseline) vs -0.41 ± 0.52 (p<0.001 vs baseline. Mean ± SD, change from base line vs wk 8 intervention vs control group: -0.62 ± 0.72 (p<0.001 vs baseline) vs -0.48 ± 0.87 (p<0.001 vs baseline)

Change in mean difference at 4 weeks:

MD_change : -0.04 (95% CI -0.27 - 0.19)

Change in mean difference at 8 weeks:

MD_change: -0.14 (95% CI -0.44 - 0.16) (20)¹⁸

Very low

Critical

Visible regurgitation/vomiting: severity of vomiting/regurgitation (total score 0-3, 3 = most severe)

RCT; parallel

Serious¹⁹

N/A

Serious²⁰

Serious³

Esomeprazole; 37

Mean ± SD, change from baseline in symptom score, intervention vs control group: 0.04 ± 0.56 vs 0.09 ± 0.61. (21)¹⁸

Change in mean difference at 4 weeks:

MD_change: = -0.13 (95%CI -0.39 – 0.13)

Very low

Critical

Side-effects: AEs (number of infants experiencing ≥1 AE)

RCT; parallel

Serious^14,19

Serious^15,20

Serious³

Esomeprazole; 29/64

36/77

RR : 0.84 (95% CI 0.61 – 1.18)

FEM, I² = 0%, p = 0.58 (19)^a(21)^b

Very low

Critical

Side-effects: SAEs (number of infants experiencing ≥1 SAE)

RCT; parallel

Serious,, ^{14,16, 19}

No²³

Serious^2,5,17,20

Serious³

7/205²⁴

13/299

RR : 0.79 (95% CI 0.32 – 1.91)

FEM, I² = 41%, p = 0.16 (19)^c(21)^d(20)^e(16)^f

Very low

Critical

Side-effects: TAEs (number of infants experiencing ≥1 TAE)

RCT; parallel

Serious^1,7,14,19

Serious^2,9,15,20

Serious³

94/234^25,26

121/326

RR : 1.16 (95% CI 0.95 – 1.41)

FEM, I² = 16%, p = 0.31 (19)^g(21)^h(16)^j(17)ⁱ

Very low

Critical

Side-effects: TSAEs (number of infants experiencing ≥1 TSAE)

RCT; parallel

Serious⁷

Serious²⁷

Serious⁹

Serious³

10/81

2/81

RR = 0.50 (95%CI 0.11 – 2.31) (17)^j,28

Very low

Critical

Side-effects (not predefined)

RCT; cross-over⁸

Serious^1,8

N/A

Serious¹⁰

Very serious³

No adverse events of treatment were reported.(18)²⁹

Very low

Critical

RCT = randomized controlled trial; PPI = proton pump inhibitor; H2RA = H2 receptor antagonist; SD = standard deviation; MD = mean difference between groups at end of study period; MD_change = MD in change from baseline to end of study period; RR = relative risk; 95% CI = 95% confidence interval; N/A = not applicable, NR = not reported in study, NS = not significant, AE = adverse event, SAE = serious adverse event, TAE = treatment emergent AE, TSAE = treatment emergent SAE.

The most commonly reported AEs by organ system class were gastrointestinal disorders, infections/infestations, and investigations.
Reported events were: upper respiratory tract infection, pyrexia, rhinitis, diarrhea, cough and nasopharyngitis
In placebo group only, reported events were: neonatal bradycardia, cyanosis, inappropriate device signal detection, and infantile apneic attack
Reported events in intervention group were: respiratory syncytial virus bronchiolitis, bronchospasm, poor peripheral circulation, gastroenteritis, apnea, and chlamydial infection. In placebo-group: urinary tract infection in 1 patient.
Reported events were: gastroenteritis and failure to thrive.
In the rabeprazole groups, 5 infection-related SAEs were reported. No infection-related SAEs were observed in the placebo group
Neonatal anemia.
Reported events were: abdominal pain, regurgitation, tachypnea, and alanine aminotransferase increase
Reported events were: Infection – URI, ear, LRTI, viral, constipation, eczema, fever, respiratory tract congestion, rhinorrhea, candidiasis, diarrhea, vomiting.
Reported events were: Lower respiratory infection, diarrhea, Ileua, dehydration, otitis media, upper respiratory infection, epididymal infection, arachnoid cyst, febrile convulsion, klebsiella infection.

Not clear if personnel and participants were blinded. High chance of bias due to selective reporting. No washout period between open label and blinded part of study.
Patients: Study conducted in infants only. Only included patients in whom PPIs were effective in a pre-randomization phase. Patients included if I-GERQ-R score >16 within ≤ 6 days of first dose of study drug.

Intervention: Two different treating regimens of rabeprazole (5mg or 10mg once daily).

Comparison: Continued use of conservative management including thickened feeds allowed. Other PPI/H2RAs discontinued, motility influencing drugs prohibited

Limited number of patients and events.
Rabeprazole 5 mg, n=90; Rabeprazole 10 mg, n =88.
Data on I-GERQ-R scores only provided as total scores in a figure, no further data provided, no further analysis possible.
Cross-over design of one study, data of period 1 (two weeks of treatment, intervention vs placebo in n=15 patients) were used.
Not clear if personnel and participants were blinded for the outcome. In intervention group N=32 and N=34 in control group discontinued after 1 week, no subanalysis performed to assess between group differences. Open label initial visit served as the double blind termination visit (Orenstein, 2009).
Allocation concealment and/or randomization process unclear. Not clear if personnel and participants were blinded. High chance of bias due to selective reporting. No wash-out period between treatments. 64 patients were assessed for inclusion, not clear why 30 patients were not eligible for the study. Patient characteristics not reported per treatment group (Moore et al, 2003).
Patients: Study conducted in infants only, in whom non-pharmacological treatment had failed. Infants with persistence of symptoms after 1 week of double-blind treatment were eligible for open-label lansoprazole.

Intervention: Two different treating regimens according to weight, with a large spread in dose (0.2-0.3mg/kg/day for infants ≤10wks and 1.0-1.5mg/kg/day for infants > 10wks. No between group analysis made).

Comparison: Non-pharmacological treatment was continued in both arms.

Based on above-mentioned, no down-grading was performed.

Patients: All infants received empirical pharmacologic treatment for GER/irritability, 87% cisapride, 73% H2RA, 67% antacid, 20% thickening agents
MD_change not calculable from data provided.
End of treatment, evaluation at 2 and 4 weeks respectively.
Outcomes assessed during 8h video monitoring period. No 24h monitoring.
Not clear if personnel and participants were blinded. High chance of bias due to selective reporting. Groups were unbalanced at baseline (Davidson et al, 2013).
Patients: Study conducted in infants only. Number of patients who did not meet inclusion criteria not reported. Patients were included if symptoms were reproducible during an 8-hour monitoring period. No down-grading was performed.
Allocation concealment and/or randomization process unclear. Not clear if personnel and participants were blinded. High risk of bias due to selective reporting. No washout period be open label and blinded part of study.
Patients: Study conducted in infants only. Only included patients in whom PPIs were effective in the open-label phase. Intervention: Specified study calcium-containing rescue antacid (MYLANTA Supreme or local country equivalent) was allowed.
No base-line or end-of-treatment data provided. MD not calculable.
Two methods of randomization are outlined, plus stratification, it is unclear which was used. Not clear if personnel and participants were blinded. Only included patients in whom PPIs were effective in the open-label phase. Placebo not described. No washout period between open label and blinded part of study.
Patients: Study conducted in infants only, in whom non-pharmacological treatment had failed. Intervention: Maalox or non-bismuth containing liquid antacid was allowed as rescue medication.
Wilcoxon test for changes from baseline in percent of feedings with individual symptoms. Baseline data provided, but mean change from pretreatment baseline averaged across infants. Therefore no further analysis possible.
No data provided.
Results are not uniformly pointing in the same direction across studies , however 95% confidence intervals are overlapping and I² = 41%. Therefore we decided not to downgrade for inconsistency.
N=64 patients esomeprazole, n=52 patients pantoprazole, n=178 patients rabeprazole. .
Two different treatment regimens per group (Rabeprazole 5mg/day and Rabeprazole 10mg/day). Pooled results for total number of children in intervention group used for analysis.
N=64 patiens esomeprazole, n=81 patients lansoprazole, and n=178 patients rabeprazole.
Results are not uniformly pointing in the same direction across studies , I² = 78% and p=0.03. We downgraded for inconsistency.
In one study no events in both intervention and control group (Winter, 2012). RR therefore not estimable and not used in pooled analysis.
Outcome: Side-effects not predefined as outcome measure in methods section.

Quality assessment

Summary of findings

Importance

No of patients

Effect

Quality

No of studies

Study design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

H2RA

Placebo / Antacid

H2RA vs PLACEBO

Crying/distress: abdominal colic (clinical score 0-3, 3 = most severe)^1,2

RCT; parallel

Serious³

N/A

Serious⁴

Very serious⁵

Nizatidine; 12

Mean ± SD, intervention vs control group:

Baseline: 2.7 ± 0.5 vs 2.7 ± 0.5

4 wks: 1.4 ± 1.1 vs 2.2 ± 1.0 (p<0.01 in intervention group compared to baseline, placebo NS)

8 wks: 0.7 ± 1.2 vs 1.6 ± 1.1 (p<0.01 in intervention group compared to baseline, placebo NS))

Mean difference at 4 and 8 weeks:

MD 4 wks : -0.80 (95%CI -1.64 – 0.04)

MD 8 wks : -0.90 (95% CI -1.82 – 0.02) (22)

Very low

Critical

Heartburn (clinical score 0-3, 3 = most severe)²

RCT; parallel

Serious³

N/A

Serious⁴

Very serious⁵

Nizatidine; 12

Mean ± SD, intervention vs control group:

Baseline: 2.3 ± 1.2 vs 2.2 ± 0.8

4 wks: 1.7 ± 1.1 vs 1.8 ± 0.8 (p<0.01 in intervention group compared to baseline, placebo NS)

8 wks: 1.0 ± 1.7 vs1.6 ±0.9 (p<0.01 in intervention group compared to baseline, placebo NS))

Mean difference at 4 and 8 weeks:

MD 4 wks : -0.10 (95%CI -0.87 – 0.67)

MD 8 wks : -0.60 (95%CI -1.69 – 0.49) (22)

Very low

Critical

Visible regurgitation/vomiting: severity of regurgitation (total score 0-3, 3 = most severe)

RCT; parallel

Serious³

N/A

Serious⁴

Very serious⁵

Nizatidine; 12

Mean ± SD, intervention vs control group:

Baseline: 2.4 ± 1.0 vs 2.5 ± 0.8

4 wks: 1.3 ± 1.1 vs 2.2 ± 1.3 (NS compared to baseline for placebo and intervention group)

8 wks: 0.3 ± 1.7 vs 1.7 ± 1.4 (p<0.01 in intervention group compared to baseline, placebo NS))

Mean difference at 4 and 8 weeks:

MD 4 wks : -0.90 (95%CI -1.86 - 0.06)

MD 8 wks : -1.40 (95%CI -2.29 - -0.51) (22)

Very low

Critical

Visible regurgitation/vomiting: severity of vomiting (total score 0-3, 3 = most severe)

RCT; parallel

Serious³

N/A

Serious⁴

Very serious⁵

Nizatidine; 12

Mean ± SD, intervention vs control group:

Baseline: 2.4 ± 0.7 vs 2.6 ± 0.5

4 wks: 0.8 ± 0.9 vs 2.1 ± 1.1 (p<0.01 in intervention group compared to baseline, placebo NS)

8 wks: 0.4 ± 0.7 vs1.6 ± 1.9 (p<0.01 in intervention and placebo group compared to baseline)

Mean difference at 4 and 8 weeks:

MD 4 wks : -1.30 (95%CI -2.10 - -0.50)

MD 8 wks : -1.20 (95%CI -2.24 - -0.16) (22)

Very low

Critical

Endoscopy (macroscopically)healed (number of patients)

RCT; parallel

Serious³

N/A

Serious⁴

Very serious⁵

Nizatidine; 5/12

2/12

RR : 2.50 (95%CI 0.60 – 10.46) (22)

Very low

Critical

Histology healed (number of patients)

RCT; parallel

Serious³

N/A

Serious⁴

Very serious⁵

Nizatidine; 9/12

3/12

RR : 3.00 (95%CI 1.07 – 8.43) (22)

Very low

Critical

Histology improved (number of patients, normal, mild or moderate esophagitis)

RCT; parallel

Serious³

N/A

Serious⁴

Very serious⁵

Nizatidine; 11/12

5/12

RR : 2.20 (95%CI 1.10 – 4.39) (22)

Very low

Critical

Esophagitis score (total score 0-9, 9 = most severe)

RCT; parallel

Serious⁶

N/A

Serious⁷

Very serious⁵

Cimetidine; 17

Mean ± SD, intervention vs control group:

Baseline: 6.35 +/- 2.78 vs 6.80 +/- 2.88 (p<0.01)

12 wks: 1.6 +/- 2.43 vs 5.43 +/- 3.81 (NS)

Mean difference at 12 weeks:

MD : -3.83 (95%CI -6.08 – -1.58) (23)

Very low

Critical

Esophagitis score improved (number of patients, based on category: normal, mild-moderate or severe esophagitis)

RCT; parallel

Serious⁶

N/A

Serious⁷

Very serious⁵

Cimetidine; 16/17

7/15

RR : 2.02 (95%CI 1.16 – 3.51) (23)

Very low

Critical

Side-effects: AEs (number of patients with ≥ 1 event)

RCT; parallel

Serious⁸

N/A

Serious⁹

Very serious⁵

Ranitidine: 12/19

0/10

RR: 13.75 (95%CI 0.90 – 210.7) (24)^a

Very low

Critical

Side-effects: TAEs (number of patients with ≥ 1 event)

RCT; parallel

Serious⁸

N/A

Serious⁹

Very serious⁵

Ranitidine: 4/19

0/10

RR: 4.95 (95%CI 0.29 – 83.68) (24)

Very low

Critical

RCT = randomized controlled trial; H2RA = H2 receptor antagonist; SD = standard deviation; MD = mean difference end of study period; MD_change = MD in change from baseline to end of study period; RR = relative risk; 95% CI = 95% confidence interval; N/A = not applicable, NR = not reported in study, NS = not significant, AE = adverse event, TAE = treatment emergent AE.

Reported events were: vomiting, nausea and abdominal pain, dizziness, intermittent headache and lightheadedness, nasal discomfort and dehydration.

Defined as ‘abdominal pain colic (in infants)’ by authors. We interpreted this as the typical colicky symptom, i.e. the presence of prolonged crying.
Score based on symptoms per week, symptom score ranging from 0-3. Therefore, data cannot be analyzed as a continuous variable. However, authors reported data as means ± SD, we therefore did calculate the mean differences.
Allocation concealment and/or randomization process unclear. Not clear if personnel and participants were blinded. High chance of bias due to selective reporting. Not clear to what group patients improved or came from, i.e. the extent of improvement not specified. High drop-out rate (26%).
Patients: Both infants and children (range 6 months – 8 years). Groups too small to perform analysis for both infants and children separately. Only included children with peptic esophagitis, > grade III or when grade I or II was seen esophagitis had to be histologically confirmed. Intervention: In all patients, positional therapy and dietary manipulation with thickened feeds (dry rice cereal) were recommended. Comparison: Placebo not further specified. Based on the abovementioned, we decided to downgrade one level for indirectness.
Limited number of patients and events.
Allocation concealment and/or randomization process unclear. Not clear if personnel and participants were blinded. High chance of bias due to selective reporting. Treatment group of patients that failed to complete the study not reported.
Patients: Both infants and children (range 1 month – 14 years), no subanalysis performed or possible from reported results. Included children with established peptic reflux esophagitis, 18-24h intraesophageal pH monitoring, a drop of the distal esophageal pH <4.00 for >20 seconds. Intervention: All patients received intensive postural therapy. Based on the abovementioned, we decided to downgrade one level for indirectness.
Allocation concealment and/or randomization process unclear. Not clear if personnel and participants were blinded. Not clear why 5 patients did not complete study. No data on individual symptoms provided. Study duration only 6h (time of pH-monitoring). End-point of assessment of AEs not specified.
Patients: Study in children only. Children with a history of acid reflux symptoms over the previous 3 months were included, inclusion criteria not further specified.

Intervention: Single dose only. Intervention vs placebo in a 2:1 ratio.

Comparison: Placebo not further specified. Based on the abovementioned, we decided to downgrade one level.

Quality assessment

Summary of findings

Importance

No of patients

Effect

Quality

No of studies

Study design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

PPI

H2RA

PPI VS H2RA

Crying/distress (symptom severity score, 0-3)

RCT; parallel

Serious¹

N/A

Serious²

Very serious³

Omeprazole; 19

Ranitidine; 16

Mean ± SD, intervention vs control group:

Baseline: 0.84 ± 2.19 vs 0.81 ± 1.77

3 mo: 0.16 ± 0.69 vs 0.25 ± 1 (p=0.6 between groups after therapy)

Mean difference at 3 months:

MD: -0.09 (95%CI -0.67 – 0.49) (25)

Very low

Critical

Crying/distress (symptom frequency change from baseline)

RCT; parallel

Serious⁴

N/A

Serious⁵

Very Serious³

Omeprazole;

Ranitidine;

Frequency change from baseline, intervention vs control group:

1 wk: 7.8-12.8 vs 8.20-14.32

2 wk: 1.8-6.5 vs 2.5-6.8 (26)

Very low

Critical

Visible vomiting/regurgitation (symptom frequency change from baseline)

RCT; parallel

Serious⁴

N/A

Serious⁵

Very Serious³

Omperazole;

Ranitidine;

Frequency change from baseline, intervention vs control group:

1 wk: 21.74-32.21 vs 17.25-24.53 (p=0.01)

2 wk: 5.01 -11.25 vs 7.5-13.6 (26)

Very low

Critical

Chest pain (symptom severity score, 0-3)

RCT; parallel

Serious¹

N/A

Serious²

Very serious³

Omeprazole; 19

Ranitidine; 16

Mean ± SD, intervention vs control group:

Baseline: 0.68 ± 20.06 vs 0.56 ± 2.25

3 mo: 0.05 ± 0.23 vs 0.56 ± 2.25 (p=0.01 between groups after therapy)

Mean difference at 3 months:

MD: -0.51 (95%CI -1.62 – 0.60) (25)

Very low

Critical

Side-effects (not predefined)

RCT; parallel

Serious¹

Serious^2,6

Very serious³

Omeprazole; 49

Ranitidine; 46

No adverse events of treatment were reported. (25, 26)

Very low

Critical

Endoscopic/histologic healing (grade 0 to 2 on histology score)

RCT; parallel

Serious⁷

N/A

Serious⁸

Very serious³

Omeprazole, 9/13

Ranitidine; 8/12

RR : 0.92 (95% CI 0.57 – 1.50) (27)

Very low

Critical

Allocation concealment and/or randomization process unclear. Not clear if personnel and participants were blinded. High chance of bias due to selective reporting. At baseline, low prevalence of pathologic symptom scores in both treatment arms.
Patients: The diagnosis of GERD was based on the impact of symptoms on the general well-being of the children and positive MII/pH monitoring (SI >50% and SAP>95% defined as pathologic). Patients had to have both esophageal and extra-esophageal symptoms. Study in infants and children (range 1-181 months), no sub analysis for age performed.
Limited number of patients and events.
Not clear if personnel and participants were blinded. High change of bias due to selective reporting.
Patients: Study performed in infants who had failed previous standard treatment of two weeks. Outcome: Baseline scores are not provided
Outcome: Side-effects not predefined as outcome measure in methods section.
Allocation concealment and/or randomization process unclear. Not clear if personnel and participants were blinded. High chance of bias due to selective reporting. High dropout rate and small sample size. Inclusion criteria not further specified.
Patients: Study performed in children who had failed previous treatment. Outcome: Outcome of definition of endoscopic healing nog provided.

Quality assessment

Summary of findings

Importance

No of patients

Effect

Quality

No of studies

Study design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

PPI

Antacid

PPI VS ANTACID¹

Crying/distress (crying time, minutes of crying)

RCT; parallel

Serious²

N/A

Very serious³

Esomeprazole; 26⁴

Antacid; 25 ^4.5

Mean ± SD, intervention vs control group:⁶

In infants in left lateral position:

1. Total crying time (mins)

Baseline: 92 ±24.2 vs 106 ± 68.5

2 wk: 92 ± 34.6 vs 88 ± 36.1

Mean difference at 2 weeks:

MD: 4.00 (95%CI -23.71 – 31.72)

MD_change: 16.00 (95%CI -21.84 – 53.84)

In infants in head of cot elevation position:

1. Total crying time (mins)

Baseline: 71 ± 41.2 vs 74 ± 69.4

2 wk: 81 ± 37.4 vs 66 ± 45.0

Mean difference at 2 weeks:

MD: 15.00 (95%CI -17.13 – 47.13)

MD_change: 17.00 (95%CI -15.22 – 49.22) (28)

Very low

Critical

Crying/distress (number of cries)

RCT; parallel

Serious²

N/A

Very serious³

Esomeprazole; 26⁴

Antacid; 25 ^4,5

Mean ± SD, intervention vs control group:⁶

In infants in left lateral position:

Baseline: 48 ± 31.2 vs 60 ± 43.3

2 wk: 48 ± 27.7 vs 54 ± 32.4

Mean difference at 2 weeks:

MD: -6.00 (95%CI -29.58 – 17.58)

MD_change: 12.00 (95%CI -15.31 – 39.31)

In infants in head of cot elevation position:

Baseline: 30 ± 26.2 vs 38 ± 34.6

2 wk: 49 ± 26.2 vs 35 ± 24.2

Mean difference at 2 weeks:

MD: 14.00 (95%CI -5.39 – 33.39)

MD_change: 22.00 (95%CI -5.70 – 49.70) (28)

Very low

Critical

This study consisted of 4 treatments arms, also assessing positioning therapy (left lateral positioning vs head of cot elevation) next to PPI vs antacid.
Allocation concealment process unclear. No blinding for outcome, blinding for intervention not clear. High loss to follow up due to discontinuation. High chance of bias due to selective reporting.
Limited number of patients and events
PPI and left lateral position, n=12; PPI and head of cot elevation, n=14; antacid and left lateral position, n=13; antacid and head of cot elevation, n=12.
Anatacid Mylanta.
Standard deviations calculated manually from standard error of mean and number of study subjects.

Quality assessment

Summary of findings

Importance

No of patients

Effect

Quality

No of studies

Study design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

PPI

Quince

PPI vs. Quince syrup

Visible vomiting/regurgitation (individual symptom score)

RCT; parallel

Not Serious

N/A

Serious¹

Very serious²

Omeprazole; 40

Quince; 40

Mean ± SD, intervention vs control group:

Infants and young children: age <60 mo.

Baseline: 18.87 ± (49.50) vs. 18.33 ± (34.92)

4 wk: 6.50 ± (24.43) vs. 5.14 ± (12.81)

7 wk: 6.38 ± (24.44) vs. 2.36 ± (6.70)

Children and adolescents: age 60-216 mo.

Baseline: 1.95 ± (3.90) vs. 1.77 ± (3.20)

4 wk: 0.67 ± (1.71) vs. 3.06 ± (11.48)

7 wk: 2.04 ± (10.00) vs. 0.02 ± (0.09) (29)

Low

Critical

Heartburn (individual symptom score)

RCT; parallel

Not Serious

N/A

Serious¹

Very Serious²

Omeprazole; 24/40³

Quince; 18/40³

Mean ± SD, intervention vs control group:

Children and adolescents³

Baseline: 4.30 ± (6.96) vs. 21.94 ± (35.92)

4 wk: 1.81 ± (7.08) vs. 3.15 ± (8.25)

7 wk: 5.87 ± (22.80) vs. 3.49 ± (7.07) (29)

Low

Critical

Side-effects: AEs (not pre-defined)

RCT; parallel

Not serious

N/A

Serious

Very Serious

Omeprazole;

Quince;

No adverse events of treatment were reported (29)

Low

Critical

Two different groups were made (<60 months and 60-216 months) and no subanalysis for each group was performed
Limited number of patients and events
The outcome measure heartburn was only investigated in the group of children and adolescents (age 60-216 months)

Quality assessment

Summary of findings

Importance

No of patients

Effect

Quality

No of studies

Study design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

H2RA

Placebo / Antacid

H2RA VS ANTACID

Esophagitis score (total score 0-12, three category scale, 12 = most severe)

RCT; parallel

Serious¹

N/A

No²

Very serious³

Cimetidine: 14

Antacid⁴: 15

Mean ± SD, H2RA vs antacid:

Baseline: 8.14 ± 2.17 vs 8.2 ± 2.39

12 wks: 3.21 ± 3.80 vs 3.4 ± 3.18 (wk 12 vs baseline in both groups p<0.01)

Mean difference at 12 weeks:

MD: -0.19 (95%CI -2.75 – 2.37) (30)

Very low

Critical

Endoscopy (macroscopically) healed (total score 0-3, 3 = most severe)

RCT; parallel

Serious⁵

N/A

No⁶

Very serious³

Famotidine: 10/24

Alginate antacid⁷: 10/23

RR: 0.96 (95%CI 0.49 – 1.86 ) (31)

Very low

Critical

Endoscopy (macroscopically) improved (total score 0-3, 3 = most severe)

RCT; parallel

Serious⁵

N/A

No⁶

Very serious³

Famotidine: 18/24

Alginate antacid: 13/23

RR: 1.33 (95%CI 0.87 – 2.03) (31)

Very low

Critical

Histology healed (no esophagitis, mild or severe esophagitis)

RCT; parallel

Serious⁵

N/A

No⁶

Very serious³

Famotidine: 17/24

Alginate antacid: 12/23

RR: 1.36 (95%CI 0.85 – 2.17) (31)

Very low

Critical

Histology improved (no esophagitis, mild or severe esophagitis)

RCT; parallel

Serious⁵

N/A

No⁶

Very serious³

Famotidine: 19/24

Alginate antacid: 18/23

RR: 1.01 (95%CI 0.75 – 1.36) (31)

Very low

Critical

Allocation concealment and/or randomization process unclear. Not clear if personnel and participants were blinded. High chance of bias due to selective reporting. Data on laboratory measurements not provided, therefore incompleteness of data regarding safety management. Authors mention that symptom score was increased with 3 points in presence of hiatal hernia. Not clear if this was also applied for individual score for endoscopy findings or only in total scoring system. Only improvement of score provided, not clear how many patients healed or improved.
Patients: Both infants and children (range 2 – 42 months). No subanalysis performed or possible from results provided. Infants included with a history suggesting GER, shown by radiology (positive if >2 episodes of reflux at fluoroscopy) and acid reflux test (Tuttle test, pH drop <4 for >20 sec).

Intervention: All children underwent positional therapy and received fractionated feeds. In infants, formula milk was thickened by adding cereals or Nestargel (1%). Based on the abovementioned, we decided not to downgrade for indirectness.

Limited number of patients and events.
Antacid: liquid magnesium hydroxide and aluminum hydroxide.
Allocation concealment and/or randomization process unclear. Not clear if personnel and participants were blinded. Baseline imbalance between groups.
Patients: Study in children only. Included only children with peptic esophagitis, > grade III or when grade I or II was seen esophagitis had to be histologically confirmed. No downgrading.
Alginate-antacid: 0.5g alginic acid, 0.1g aluminum hydroxide, 0.025g magnesium trisilicate and 0.17g sodium bicarbonate.

Quality assessment

Summary of findings

Importance

No of patients

Effect

Quality

No of studies

Study design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

PPI

Antacid

PPI VS FEED INTERVENTION

I-GERQ-R questionnaire (total score 0-42, 42 = most severe, ≥16 suggestive for GERD)

RCT; parallel

Serious¹

N/A

Serious²

Very serious³

Lansoprazole; 30⁴

Mean ± SD, lansoprazole 15mg/day (A) vs lansoprazole 7.5mg/2xday (B) vs hydrolyzed formula (C)

Baseline: 26.6 ± 2.8 vs 26.9 ± 3.7 vs 25.9 ± 3.3

2 weeks: 20.6 ± 4.2 vs 20.0 ± 3.3 vs 25.8 ± 3.2

Mean difference at 2 weeks:

MD = 0.60 (95% CI -2.10 – 3.30, A vs B)

MD = -5.20 (95% CI -7.98 – -2.53, A vs C)

MD = -5.80 (95% CI -5.80 – -3.47, B vs C) (32)

Very low

Critical

Crying/distress (number of cries)

RCT; parallel

Serious¹

N/A

Serious²

Very serious³

No adverse events of treatment were reported. (32)

Very low

Critical

Not clear if personnel and participants were blinded. High chance of bias due to selective reporting. No washout period between open label and blinded part of study.
Patients: Study conducted in infants only. N=68 patients were screened for inclusion to provide the 30 consecutive patients for the study, not clear why 38 patients did not fulfill inclusion criteria and were not randomized. Mothers of all included patients had to have high school or higher education. Patients included if I-GERQ-R score ≥ 16 over 1-week period.

Intervention: Two different treating regimens of lansoprazole (15mg once or 7.5mg twice daily).

Comparison: Control group (C) used a extensively hydrolyzed formula. No formula or feeding schedules were made in groups A and B.

Limited number of patients and events.
Lansoprazole 15mg once daily, n=15; Lansoprazole 7.5mg twice daily, n=15.

Quality assessment

Summary of findings

Importance

No of patients

Effect

Quality

No of studies

Study design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

H2RA

Sucralfate

H2RA VS SUCRALFATE

Endoscopy (macroscopically) healed (definition NFS)

RCT; parallel

Serious¹

N/A

No²

Very serious³

Cimetidine

14/25

Sucralfate tablets: 14/25

Sucralfate suspension:

15/25

RR: 1.00 (95%CI 0.61 – 1.63) (33)

RR: 0.93 (95%CI 0.58 – 1.50) (33)

Very low

Critical

Endoscopy (macroscopically) improved (definition NFS)

RCT; parallel

Serious¹

N/A

No²

Very serious³

Cimetidine

7/25

Sucralfate tablets:

7/25

Sucralfate suspension:

7/25

RR: 1.00 (95%CI 0.61 – 1.63) (33)

Very low

Critical

Side-effects (AE, NFS)

RCT; parallel

Serious¹

N/A

No²

Very serious³

0/25

Sucralfate tablets: 0/25

Sucralfate suspension: 0/25

No adverse events of treatment were reported.(33)⁴

Very low

Critical

RCT = randomized controlled trial; H2RA = H2 receptor antagonist; RR = relative risk; 95% CI = 95% confidence interval; NFS = not further specified, AE = adverse event

Allocation concealment and/or randomization process unclear. Not clear if personnel and participants were blinded. High chance of bias due to selective reporting.
Patients: all included patients had an endoscopic diagnosis of reflux esophagitis. Patients with gastroduodenal ulcer, kidney disease and those who had taken H2RAs, antacids, sucralfate, ulcer agents or antirheumatic drugs were excluded. Study in children only. Outcome: Side-effects not predefined as outcome measure in methods section.
Limited number of patients and events.
RR therefore not estimable and not used in pooled analysis.

Quality assessment

Summary of findings

Importance

No of patients

Effect

Quality

No of studies

Study design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

H2RA

Hypoallergenic diet

H2RA vs. feeding intervention

Visible vomiting/regurgitation: % of patients vomiting at end of treatment

RCT

Serious¹

N/A

Serious²

Very serious³

Frequency (%), intervention vs control group:

Baseline: 25 (100) vs 25 (100)

2 wks: 19 (76) vs 19 (76) (P=0.01)(34)

Very low

Critical

Crying/irritability: % of patients with irritability at end of treatment

RCT

Serious

N/A

Serious

Very serious

Frequency (%), intervention vs control group:

Baseline: 23 (93) vs 18(72)

2 wks: 21(84) vs 15(60)

P <0.05 between groups(34)

Very low

Critical

RCT = randomized controlled trial; N/A = not applicable, AE = adverse event.

Randomization process and allocation concealment unclear. Not clear if personnel or patients were blinded.
Patients: Inclusion via I-GERQ-R, this Is not a good diagnostic test. Outcome: percentages in frequency table are not well calculated.
Limited number of patients and events

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-07-2019

Laatst geautoriseerd : 01-07-2019

Geplande herbeoordeling : 01-01-2025

De richtlijn dient elke 5 jaar gereviseerd te worden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De ontwikkeling van de richtlijn gastro-oesofageale reflux ziekte bij kinderen is gefinancierd door Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

De richtlijn is geschreven voor alle behandelaren die te maken hebben met deze groep kinderen van de nulde tot de derdelijns gezondheidszorg. Het doel van deze richtlijn is te komen tot een betere herkenning, optimalisering van de diagnostiek en behandeling van GORZ bij kinderen van 0 tot 18 jaar. Om hierover gefundeerde aanbevelingen te kunnen doen, wordt een samenvatting gegeven van de wetenschappelijke stand van zaken en kennis uit de praktijk betreffende GOR en GORZ bij kinderen volgens de methode van evidence-based richtlijnontwikkeling.^{1, 2} Specifieke patiëntenpopulaties en hoog risicogroepen worden in een afzonderlijke paragraaf besproken. Er wordt in deze richtlijn onderscheid gemaakt tussen zuigelingen (0 tot 12 maanden) en oudere (12 maanden tot 18 jaar) kinderen en er wordt een een grens van 12 maanden aangehouden volgens de definitie van de World Health Organization. Wanneer geen leeftijdsspecificatie vermeld wordt, gelden uitspraken en aanbevelingen voor gehele populatie kinderen 0 – 18 jaar.

De richtlijn kan dienen als ondersteuning in het besluitvormingsproces, moet leiden tot een verbetering van de kwaliteit en doelmatigheid van het medisch handelen en moet meer uniformiteit in de praktijkvoering teweegbrengen. Deze richtlijn tracht duidelijke handvatten te bieden over wanneer en hoe ouders en patiënten op passende wijze kunnen worden gerustgesteld en biedt links naar downloadbare informatie. Er worden aanbevelingen gedaan over het op het juiste moment inzetten van diagnostiek en behandeling, met als doel doorverwijzing voor onnodige tests of het gebruik van medicatie zonder bevestigd effect te beperken. Echter, bij ernstige of evoluerende symptomen (met name potentiële rode vlag signalen), geeft de richtlijn aanbevelingen met betrekking tot acties die duidelijk noodzakelijk zijn bij onderzoek, behandeling en verwijzing.

De aanbevelingen in de richtlijn zijn te vertalen naar lokale protocollen die zijn toegespitst op de plaatselijke situatie. De behandelaar heeft de autonomie om, wanneer hij/zij dat nodig acht, beargumenteerd van de geformuleerde richtlijn af te wijken. Verwijzing naar een kinderarts MDL voor de diagnose en de behandeling van gecompliceerde pediatrische patiënten is ideaal; in situaties waarin dit niet mogelijk is, wordt in deze richtlijn rekening gehouden met mogelijke alternatieve opties.

Samenstelling werkgroep

De werkgroep is multidisciplinair samengesteld: zoveel mogelijk beoefenaars uit uiteenlopende disciplines, betrokken bij diagnostiek en behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte bij kinderen in de eerste, tweede en derde lijn, zijn verzocht te participeren, als ook vertegenwoordigers vanuit patiëntenverenigingen. Leden van de werkgroep werden via de betreffende (wetenschappelijke) verenigingen verzocht zitting te nemen in de werkgroep op grond van hun persoonlijke expertise en/of affiniteit met het onderwerp. Zij ontvingen voor hun aanwezigheid bij werkgroepvergaderingen vacatiegelden en een reiskostenvergoeding.

AJN: mw. E. Vlaanderen

NVZA: mw. B. Witjes

NVMDL: dhr. prof. dr. A.J. Bredenoord

NVKC: mw. dr. M. Lindeboom

NHG: dhr. dr. G. Elshout

NVKMDL: dhr. prof. dr. M.A. Benninga

NVAVG: mw. M. Walinga (meelezer)

Kind en Ziekenhuis: mw. R. de Jonge (meelezer)

Samenstelling kernwerkgroep (2018)

Mw. Dr. M.M. Tabbers, projectleider

Mw. Dr. M.M.J. Singendonk

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben een belangenverklaring ingevuld waarin ze hun eventuele banden met de farmaceutische industrie hebben aangegeven. De verklaringen liggen ter inzage bij de NVK.

Inbreng patiëntenperspectief

Het perspectief van patiënten wat betreft de zorg rondom GORZ vormt een waardevolle aanvulling bij de totstandkoming van een richtlijn over GORZ bij kinderen. Er is geen patiëntenvereniging specifiek voor kinderen met GORZ.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

De richtlijn is onder de verenigingen verspreid en via de websites van de verenigingen elektronisch beschikbaar gesteld. Op wetenschappelijke bijeenkomsten van de betrokken wetenschappelijke verenigingen zijn de aanbevelingen van de richtlijn gepresenteerd. Verder is er patiëntenvoorlichtingsmateriaal ontwikkeld ter ondersteuning van de richtlijn. Daarnaast zijn indicatoren ontwikkeld om te meten of de implementatie van de richtlijn daadwerkelijk effectief is geweest.

Werkwijze

Allereerst werd door middel van het versturen van vragenlijsten een knelpuntanalyse uitgevoerd om de huidige werkwijze ten aanzien van de diagnostiek en behandeling van kinderen met GORZ in de nulde t/m de derdelijns gezondheidszorg in Nederland in kaart te brengen. Op basis van de resultaten van de knelpuntenanalyse werden met de werkgroep de uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens werd samen met een adviseur van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO volgens de methode van Evidence-based Richtlijn Ontwikkeling per vraag een uitgebreid literatuuronderzoek verricht. In eerste instantie werd gezocht naar Evidence based richtlijnen. De gevonden richtlijnen werden op kwaliteit beoordeeld door de kernwerkgroepleden met behulp van het Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (AGREE)-instrument. Wanneer er een valide richtlijn werd gevonden, werd de evidence uit de richtlijn gebruikt om de vragen te beantwoorden. Wanneer er geen geschikte richtlijn werd gevonden, werd vervolgens gezocht naar systematische literatuuroverzichten. Ook deze werden op inhoudelijke en methodologische kwaliteit beoordeeld door de kernwerkgroepleden. Bij het vinden van een valide systematic review voor beantwoording van één van de vragen, werden zowel de review als ook de afzonderlijke studies besproken in de betreffende modules. Vervolgens werd naar aanvullende studies gezocht vanaf het moment waar de zoekactie in de review eindigde.

Voor GOR en GORZ werden de volgende zoektermen gebruikt: “gastro(o)esophageal reflux” en afkortingen, “gastric acid reflux” en “(o)esophagitis” waarbij rekening werd gehouden met verschillen in de Britse en Amerikaanse spelling. Details over de zoekstrategie zijn weergegeven in Appendix 1. Er werd geen taalbeperking opgelegd.

Inclusiecriteria waren als volgt (er moest voldaan worden aan alle inclusiecriteria relevant voor de onderzoeksvraag):

Studiepopulatie bestaande uit kinderen met GORZ in de leeftijd van 0 tot 18 jaar.
Voor diagnostische studies (vraag 1) werden systematische reviews en originele onderzoeken met betrekking tot de diagnostische nauwkeurigheid van de specifieke diagnostische tests geïncludeerd. De referentiestandaard voor GORZ moest door auteurs worden gedefinieerd aan de hand van anamnese en lichamelijk onderzoek.
Therapeutische randomized controlled trials (uitgangsvragen 2 en 3) werden alleen geïncludeerd wanneer zij minstens 10 personen per onderzoeksarm bevatten.

In 2018 – 2019 vond een update plaats van NVK richtlijn uit 2012 (zoekactie tot juni 2018) die gefinancierd werd door Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten.

Bij deze update werd weer een knelpuntanalyse eerst uitgevoerd onder de werkgroepleden. Vervolgens werd er voor de therapeutische vragen nu gebruik gemaakt van The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). De GRADE-methode heeft als doel om de kwaliteit van evidence transparant weer te geven. Aan het begin van het richtlijntraject werden uitkomstmaten gedefinieerd. In overeenstemming met de meest recente pediatrische richtlijn, werd gebruik gemaakt van de volgende acht uitkomstmaten: oesofagitis (endoscopisch/histologisch), GOR-gerelateerde complicaties (Barrett metaplasie, stenose, en andere zoals gespecificeerd door auteurs), GOR-gerelateerde klachten en symptomen (gemeten met de infant gastroesophageal reflux questionnaire revised, I-GERQ-R), kwaliteit van leven (zowel van de ouder als de patiënt), huilen en onrust (rapportage door de ouder), spugen en/of regurgiteren (rapportage door de ouder en/of patiënt), zuurbranden (rapportage door de ouder en/of patiënt), en bijwerkingen van de behandeling.

Resultaten werden per uitkomstmaat samengevat, waarbij tevens de ‘overall’ kwaliteit van de onderliggende bewijslast (evidence) werd aangegeven. Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de software “GRADE-pro”. Met behulp van dit programma werd bij elke uitgangsvraag een tabel met de beoordeling van het bewijs (“GRADE evidence profile”) gemaakt. Deze tabellen zijn bij elk uitgangsvraag te vinden.

GRADE kent vier niveaus: ‘high’ (hoog), ‘moderate’ (matig), ‘low’ (laag) en ‘very low’ (zeer laag). Per uitkomstmaat werd voor de kwaliteit van het bewijs met behulp van GRADE-pro een GRADE niveau toegekend.

‘Hoog’: Wanneer de kwaliteit van bewijs voor een uitkomst als ‘high’ ofwel ‘hoog’ geclassificeerd werd, wil dit zeggen dat het onwaarschijnlijk is dat toekomstig onderzoek de schatting van de uitkomst zal veranderen. Met andere woorden, er is veel vertrouwen in de juistheid van de schatting van de uitkomst.

‘Matig’: Wanneer de kwaliteit van bewijs voor een uitkomst als ‘moderate’ ofwel ‘matig’ geclassificeerd werd, wil dit zeggen dat het waarschijnlijk is dat toekomstig onderzoek effect heeft op het vertrouwen in de schatting van de uitkomst en zou de schatting van de uitkomst kunnen veranderen. Met andere woorden, er is matig vertrouwen in de juistheid van de schatting van de uitkomst.

‘Laag’: Wanneer de kwaliteit van bewijs voor een uitkomst als ‘low’ ofwel ‘laag’ geclassificeerd werd, wil dit zeggen dat het heel waarschijnlijk is dat toekomstig onderzoek effect heeft op het vertrouwen in de schatting van de uitkomst en zal deze schatting waarschijnlijk veranderen. Met andere woorden, er is beperkt vertrouwen in de juistheid van de schatting van de uitkomst.

‘Zeer laag’: Een ‘very low’ ofwel ‘zeer lage’ classificatie wil zeggen dat er veel onzekerheid is over de juistheid van de uitkomst.

De onderzoeksopzet is een belangrijke factor binnen GRADE. Gerandomiseerde en

gecontroleerde studies krijgen daarom in beginsel de kwalificatie ‘hoog’. Er zijn vijf factoren

die kunnen zorgen voor een lagere kwalificatie:

Beperkingen in de onderzoeksopzet.
Inconsistentie: onverklaarde heterogeniteit van de resultaten.
Indirectheid: PICO waarop de evidence gebaseerd is wijkt op een of meer punten af van de PICO die men wil onderzoeken. Ook het gebruik van surrogaatmarkers valt onder indirectheid.
Imprecisie: wijde betrouwbaarheidsintervallen rond een geschat effect duiden op onzekerheid in de grootte van het effect. Er is sprake van imprecisie bij een te kleine steekproef (lage statistische power), weinig gebeurtenissen (events) en een betrouwbaarheidsinterval dat wel statistisch significant is maar, zowel in het gebied van klinische relevantie als in het gebied van een verwaarloosbaar effect ligt.
Publicatiebias.

Er zijn drie factoren die kunnen zorgen voor een hogere kwalificatie:

Groot effect.
Aanwezigheid van dosisresponsrelatie.
Confounding die het werkelijke effect onderschat of een in werkelijkheid niet bestaand effect overschat.

Iedere beperkende (of bevorderende) factor kan leiden tot het verlagen (of verhogen) van de classificatie met een of twee niveaus. Indien de resultaten niet gepoold konden worden, werd volstaan met een globale inschatting van de kwaliteit van de onderliggende bewijslast. Voor een uitgebreidere beschrijving van GRADE verwijzen we naar www.gradeworkinggroup.org.

Uitgangsvragen

Uitgangsvraag 1:

Wat is, ten opzichte van de anamnese en lichamelijk onderzoek, de aanvullende diagnostische waarde van onderstaande onderzoeken bij het stellen van de diagnose GORZ bij kinderen van 0 – 18 jaar van:

Endoscopie met biopten
pH-metrie
pH-impedantiemetrie
Scintigrafie
Röntgenonderzoek (barium slikfoto)
Manometrie
Biomarkers
Proefbehandeling met PPI

Uitgangsvraag 2:

Welke niet-farmacologische interventies zijn effectief en veilig voor de behandeling van GORZ bij kinderen van 0 – 18 jaar?

Ondersteuning en educatie van patiënt en ouders
Leefstijladviezen
Houdingsadviezen
Verdikken van de voeding
Vermindering voedingsvolume of -frequentie
Eliminatie van koemelkeiwit

Uitgangsvraag 3:

Welke farmacologische interventies zijn effectief en veilig voor de behandeling van GORZ bij kinderen van 0 – 18 jaar?

Antacida en alginaten
Zuurremming (histamine-2-receptor antagonist (H₂-antagonist) en protonpompremmers (proton pump inhibitors, PPIs))
Prokinetica

Uitgangsvraag 4:

Bij welke kinderen met GORZ is chirurgie geïndiceerd boven (niet-)farmacologische behandeling?

Uitgangsvraag 5:

Wanneer dient de nulde of eerste lijn naar de tweede lijn te verwijzen en wanneer dient de tweede lijn naar de derde lijn te verwijzen bij kinderen van 0 – 18 jaar met klachten die wijzen op GORZ?

Totstandkoming van de aanbevelingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties en kosten. Deze aspecten worden besproken na de ‘Conclusie’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te vergroten. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen. Hieraan moeten zorgverleners voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Zorgverleners kunnen op basis van hun professionele autonomie afwijken van de richtlijn. De aanbevelingen zijn immers hoofdzakelijk gebaseerd op de ‘gemiddelde patiënt’. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken moet dit echter beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

GORZ bij kinderen van 0-18 jaar

GORZ bij kinderen van 0-18 jaar

Zuurremming bij GORZ

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen