SGLT-2-remmer versus bolus insuline

Beoordeeld: 03-04-2018

Uitgangsvraag

Wat is de optimale behandeling van volwassen personen met type-2-diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine (in maximaal te tolereren dosering) en eenmaal daags (basaal) insuline: toevoeging van een SGLT-2-remmer of toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline?

Aanbeveling

Geef intensivering van insulinebehandeling de voorkeur boven behandeling met SGLT-2- remmers bij personen met type 2 diabetes en een zeer slechte glucoseregulatie (HbA1c-waarde >15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde), of indien er sprake is van een van de volgende condities:

verminderde nierfunctie (eGFR <60ml/min);
recidiverende genitale (mycotische) infecties;
alcoholisme;
ondervoeding.

Geef geen SGLT-2-remmer aan personen met type 2 diabetes en een amputatie in de voorgeschiedenis of symptomatisch perifeer vaatlijden.

Overweeg een proefbehandeling met een SGLT-2-remmer bij personen met type 2 diabetes die met metformine (en een SU-derivaat) en basaal insuline onvoldoende glykemische controle bereiken.

Zie toe op een goede voetcontrole, mede in verband met een mogelijk verhoogd risico op amputaties bij gebruik van SGLT-2-remmers.

Bespreek met de patiënt de risicofactoren en symptomen van ketoacidose en informeer de patiënt over de noodzaak om inname van de SGLT-2-remmer (tijdelijk) te staken bij misselijkheid, braken, extreme dorst en bij een chirurgische ingreep en om in deze gevallen contact op te nemen met de behandelend arts.

Stop de behandeling met een SGLT-2-remmer in geval van een of meer risicofactoren voor het optreden van (diabetische) ketoacidose:

plots sterk verhoogde insulinebehoefte (zoals bij ziekte, operatie of alcoholmisbruik);
beperkte voedselinname;
kans op dehydratie;
amputatie of symptomatisch perifeer vaatlijden.

Overweeg proefbehandeling met een SGLT-2-remmer te stoppen indien na 6 maanden geen HbA1c-daling van ten minste 5 mmol/mol is bereikt.

Overweeg behandeling met SGLT-2-remmers te stoppen bij personen met type 2 diabetes bij wie de glucoseregulatie dusdanig verslechtert dat intensivering van insulinebehandeling (toevoeging van kortwerkend insuline of overgang naar mix insuline) nodig is.

Overwegingen

Het natuurlijk beloop van type 2 diabetes voorspelt dat patiënten die met orale glucoseverlagende medicatie en eenmaal daags (basaal) insuline worden behandeld hier op den duur niet (langer) voldoende glucoseregulatie mee bereiken. Allereerst is het dan aangewezen om dieet en leefstijl opnieuw kritisch te beschouwen. Aanpassingen in het dieet kunnen de glucoseregulatie verbeteren en leiden tot gewichtsreductie, waarmee toevoeging van medicatie soms kan worden uitgesteld (zie hiervoor de NDF-voedingsrichtlijn diabetes, NDF 2015a; zie ook de huidige richtlijn, module Workup bij verwijzing naar tweedelijn en module Patiënteducatie, zelfmanagement en leefstijl). Op medicamenteus gebied betreft de volgende stap vaak het toevoegen van kortwerkend (bolus) insuline bij de maaltijden. Alternatieven voor intensivering van de insulinebehandeling zijn toevoeging van een SGLT-2-remmer, een DPP-4-remmer of een GLP-1 receptor agonist. Het toevoegen van een DPP-4-remmer of GLP-1 receptor agonist wordt elders besproken (zie module DPP-4-remmer versus bolus insuline en module GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline). Hier richten wij ons op de vraag of het toevoegen van een SGLT-2-remmer aan eenmaal daags (basaal) insuline zinvol kan zijn.

Een literatuursamenvatting en literatuurconclusies ontbreken omdat de systematische zoekactie geen studies opleverde die aan de inclusiecriteria voldeden. Er zijn geen onderzoeken gevonden met een directe vergelijking tussen een SGLT-2-remmer en intensivering van insulinebehandeling bij patiënten die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags basaal insuline.

Recent is er een zeer uitgebreide systematische review met netwerk meta-analyses beschikbaar gekomen (Palmer, 2016). Deze review is van hoge methodologische kwaliteit en bevat een netwerk meta-analyse voor triple therapie bij patiënten die niet goed glykemisch zijn gereguleerd op combinatietherapie van metformine en een SU-derivaat. Deze netwerk meta-analyse voldoet niet geheel aan de PICO van de uitgangsvraag die uitgaat van patiënten die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en basaal insuline, maar bevat wel een vergelijking tussen basaal-bolusregime en SGLT-2-remmers die enig (indirect) houvast biedt bij het beantwoorden van de uitgangsvraag. De belangrijkste bevindingen in deze netwerk meta-analyse zijn dat deze behandelingen niet statistisch significant van elkaar verschillen met betrekking tot HbA1c-daling, optreden van hypoglykemieën, lichaamsgewicht, cardiovasculaire sterfte en sterfte door alle oorzaken. Het is belangrijk te benadrukken dat het geanalyseerde netwerk onvoldoende statistische power heeft door de beperkte omvang (vijf RCT’s met 3.267 patiënten en 37.223 patiëntmaanden follow-up), en geen RCT’s bevat waarin een directe vergelijking tussen behandeling met insuline en SGLT-2-remmers wordt gemaakt. Vanwege deze beperkingen kunnen geen eenduidige conclusies worden getrokken. De review van Palmer (2016) bevat ook een analyse van de effecten van toevoeging van een SGLT-2-remmer in vergelijking met toevoeging van basaal insuline bij patiënten die niet goed glykemisch zijn gereguleerd op combinatietherapie van metformine en een SU-derivaat. Deze vergelijking biedt echter nog minder houvast voor beantwoording van de uitgangsvraag. In deze vergelijking werden evenmin statistisch significante verschillen gevonden met betrekking tot HbA1c-daling, optreden van hypoglykemieën, lichaamsgewicht, cardiovasculaire sterfte en sterfte door alle oorzaken.

In gerandomiseerd onderzoek (n=7.020; mediane follow-up 3,1 jaar) bij personen met type 2 diabetes met hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen zijn de effecten op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit onderzocht van 10 of 25 mg empagliflozine (1x/dag) toegevoegd aan standaardbehandeling in vergelijking met placebo (Zinman, 2015). De standaardbehandeling bestaat bij een meerderheid van de patiënten uit metformine (74%), terwijl de helft van de patiënten insuline gebruikt bij aanvang van de studie (mediane dosis 52 IE). Weliswaar sluit deze studie (en ook de hieronder genoemde studie met canagliflozine) slecht aan bij de uitgangsvraag, maar de uitkomsten hiervan zijn relevant voor de aanbevelingen (zie de betreffende paragraaf). De primaire uitkomstmaat, bestaande uit cardiovasculair overlijden, niet-fataal hartinfarct of niet fataal herseninfarct, trad minder vaak op in de empagliflozinegroep als geheel dan in de groep die met placebo werd behandeld (10,5% versus 12,1%), hetgeen met name werd gedreven door statistisch significant minder sterfte door cardiovasculaire oorzaken (3,7%, versus 5,9%). De sterfte door alle oorzaken was ook lager in de met empagliflozine behandelde groepen (5,7% versus 8,3%). Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de groepen wat betreft het optreden van niet-fataal myocardinfarct en niet-fataal herseninfarct. Een recenter onderzoek naar de cardiovasculaire veiligheid van een andere SGLT-2-remmer, canagliflozine, dat eveneens bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico is uitgevoerd, toonde vergelijkbare bevindingen (CANVAS-trial; Neal, 2017). Uit deze onderzoeken kan worden geconcludeerd dat behandeling met een SGLT-2-remmer op deze uitkomsten tenminste niet-inferieur is ten opzichte van placebo en mogelijk veiliger is. Nader onderzoek is nodig om het mogelijk gunstige effect van SGLT-2-remmers op de totale sterfte en sterfte door cardiovasculaire oorzaken bij personen met type 2 diabetes en een hoog cardiovasculair risico te bevestigen.

SGLT-2-remmers verhogen met name het risico op genitale (mycotische) infecties (zie de module Toevoeging SGLT-2i aan basaal-bolus insuline en de veiligheidsanalyse van het NHG: NHG, 2017) en mogelijk het risico op urineweginfecties. SGLT-2-remmers verhogen waarschijnlijk ook het risico op hypotensie, dehydratie en duizeligheid, maar verminderen het risico op perifeer oedeem. Bijwerkingen zijn in de RCT’s zelden een reden om de behandeling te staken. De nierfunctie daalt gemiddeld enigszins na het starten van de behandeling, maar op langere termijn lijkt het effect op de nieruitkomsten juist gunstiger. Bij het gebruik van SGLT-2-remmers is in zeldzame gevallen een verhoogd risico op ketoacidose gemeld, met name in geval van (overmatig) alcoholgebruik en ondervoeding; meestal betreft het hier patiënten die (achteraf) type 1 diabetes blijken te hebben (Peters 2015). Bij een recent afgerond onderzoek naar de cardiovasculaire veiligheid van canagliflozine bij personen met type 2 diabetes met hoog cardiovasculair risico is onlangs een disbalans geconstateerd ten aanzien van het aantal teen- en voetamputaties ten nadele van canagliflozine (CANVAS-trial: Neal, 2013 en 2017). Een eerdere amputatie en perifeer vaatlijden waren beide voorspellers voor deze uitkomst. De FDA en EMA hebben naar aanleiding daarvan opgeroepen extra alert te zijn op diabetische voetproblematiek bij patiënten die met canagliflozine worden behandeld (FDA 2016; EMA 2016), hetgeen de werkgroep onderschrijft. Vooralsnog zijn er geen aanwijzingen voor soortgelijke disbalans bij onderzoek naar andere SGLT-2-remmers. Desalniettemin is de werkgroep van mening dat een amputatie in de voorgeschiedenis en symptomatisch perifeer vaatlijden vooralsnog moeten worden gezien als een relatieve contra-indicatie voor het gebruik van SGLT-2-remmers. Voor overige gerapporteerde potentiële bijwerkingen wordt verwezen naar het Lareb (Lareb, 2016). Voor de lange termijn kan er geen betrouwbare uitspraak worden gedaan over het risico op deze of andere zeldzame (ernstige) bijwerkingen of langetermijnbijwerkingen van SGLT-2-remmers individueel of als groep.

Vanuit patiëntperspectief heeft toevoeging van een SGLT-2-remmer in plaats van maaltijdinsuline aan basaal insuline het voordeel dat de patiënt niet vaker hoeft te injecteren, de insulinetherapie relatief eenvoudig blijft en er ook niet (vaker) aan zelfcontrole en -regulatie hoeft te worden gedaan. Van toevoeging van een SGLT-2-remmer mag in vergelijking met toevoeging van maaltijdinsuline worden verwacht dat de effecten op het gewicht op termijn gunstiger zijn. In de review van Palmer (2016) wordt echter geen statistisch significant verschil in gewichtsverandering gevonden. Het is evenwel niet uitgesloten dat als in het beloop van de ziekte hogere doseringen (maaltijd)insuline worden gegeven verdere gewichtstoename het gevolg kan zijn. De werkgroep hecht groot belang aan behoud van een constant lichaamsgewicht zowel uit oogpunt van gezondheidsrisico’s als kwaliteit van leven en motivatie van de patiënt (therapietrouw).

Er is nog nauwelijks onderzoek gedaan naar kosteneffectiviteit van behandeling met SGLT-2-remmers (Van Haalen, 2014). Behandeling met deze middelen is waarschijnlijk duurder dan behandeling met insuline, al hangt dit af van de benodigde hoeveelheid insuline, het aantal injecties en (geadviseerde) momenten van zelfcontrole en het insulinepreparaat. Daarnaast zijn er potentiële kosten van hypoglykemieën (Foos, 2015), gewichtsverandering en bijwerkingen of complicaties, die een grote mate van onzekerheid kennen. Het is belangrijk vast te stellen dat de meerkosten van SGLT-2-remmers in absolute zin per patiënt beperkt zijn, zeker als het een bepaalde periode betreft. Uiteraard draagt de beroepsgroep een verantwoordelijkheid bij het beheersbaar houden van de zorgkosten. De werkgroep is daarom van mening dat bij keuze uit verschillende effectieve behandelingen in principe moet worden uitgegaan van de goedkoopst mogelijke optie, maar wil ervoor waken dat macro-economische motieven de discussie tussen arts en patiënt over individuele behandeladviezen (zorg op maat) vertroebelen.

Bij de keuze tussen een SGLT-2-remmer of maaltijdinsuline als toevoeging aan basaal insuline spelen HbA1c-streefwaarde, gewicht, leeftijd, (risico op) hypoglykemieën en comorbiditeit allen een rol. Indien de HbA1c-streefwaarde ver af ligt van het huidige HbA1c (>15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde; slechte tot zeer slechte glucoseregulatie), zal er een voorkeur zijn voor insuline, omdat het glucoseverlagende effect van een SGLT-2-remmer (te) beperkt is. Overgewicht ondersteunt de keuze voor een SGLT-2-remmer omdat op termijn gewichtsbehoud mogelijk beter haalbaar is bij gebruik van een SGLT-2-remmer dan onder een basaal-bolusregime, alhoewel direct bewijs vooralsnog ontbreekt. Op grond van het werkingsmechanisme is het bovendien waarschijnlijk dat toevoeging van een SGLT-2-remmer aan basaal insuline gepaard gaat met een lager risico op hypoglykemie in vergelijking met het toevoegen van bolus insuline. Ook dient de behandelaar zich af te vragen of de patiënt (of mantelzorger) in staat is om adequaat een basaal-bolusregime uit te voeren of daartoe voldoende gemotiveerd is. Tot slot dienen ook de kosten in ogenschouw te worden genomen. Deze zijn voor SGLT-2-remmers in het algemeen lager dan voor GLP-1 receptor agonisten en vergelijkbaar tot iets hoger dan voor DPP-4-remmers; ten opzichte van insuline hangt dit af van de insulinedosis en gebruik van testmateriaal en hulpmiddelen.

Onderbouwing

Achtergrond

Bij de medicamenteuze therapie van type-2-diabetespatiënten wordt het stappenplan uit de NHG-Standaard (NHG 2013) gevolgd bestaande uit metformine (stap 1), SU-derivaat (stap 2) en basaal insuline (stap 3). Indien op genoemde middelen de HbA1c streefwaarden niet worden gehaald, wordt een kortwerkend insuline toegevoegd aan de bestaande medicatie (basaal-bolusregime) (of wordt overgezet op mix-insuline). Deze handelwijze heeft als nadelen voor de patiënt dat vaker insuline moet worden geïnjecteerd, (vaker) aan zelfcontrole en -regulatie moet worden gedaan en dat er gewichtstoename is te verwachten als gevolg van hogere doses insuline.

De vraag is hoe toevoeging van een SGLT-2-remmer aan de bestaande medicatie zich verhoudt tot een basaal-bolusregime (of overzetten op mix-insuline) wat betreft relevante uitkomstmaten (zie hieronder).

Conclusies

Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de selectiecriteria voldoen. De aanbevelingen bij de uitgangsvraag zijn gebaseerd op overwegingen van de werkgroep (zie Overwegingen).

Samenvatting literatuur

Er zijn geen onderzoeken gevonden met een directe vergelijking tussen een SGLT-2-remmer en intensivering van insulinebehandeling bij patiënten die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline.

In twee RCT’s (Rosenstock 2015, Inagaki 2016; zie exclusietabel) worden weliswaar de effecten van behandeling met een SGLT-2-remmer geanalyseerd bij patiënten die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline, maar in vergelijking met placebo en niet in vergelijking met een relevante intensivering van insulinebehandeling door toevoeging van kortwerkend insuline. Door het ontbreken van RCT’s met een directe (head-to-head) vergelijking tussen SGLT-2-remmers en intensivering van insulinetherapie, kan alleen een netwerk meta-analyse enig (indirect) inzicht bieden in de uitgangsvraag. Omdat de beschikbare netwerk meta-analyses ook niet voldeden aan de PICO van de uitgangsvraag, zijn de aanbevelingen gebaseerd op overwegingen van de werkgroep (zie Overwegingen).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten bij behandeling van volwassen personen met type 2 diabetes die onvoldoende reageren op een combinatie van metformine en eenmaal daags (basaal) insuline (met of zonder sulfonylurea), van de toevoeging van een SGLT-2-remmer, in vergelijking tot toevoeging van kortwerkend (bolus) insuline (of overschakelen van basaal insuline naar meermalen daags bifasisch of mix-insuline)?

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte glykemische controle (afname HbA1c), bevestigde symptomatische hypoglykemieën, diabetes-gerelateerde complicaties (mortaliteit; micro- en macrovasculaire morbiditeit [HVZ, retinopathie, nefropathie, voetcomplicaties, erectiele disfunctie]), en ernstige bijwerkingen (SAE’s inclusief kanker, pancreatitis en risico op ketoacidose) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten. Cardiovasculair risico (bloeddruk; lipiden), niet-ernstige bijwerkingen (milde AE’s; drop-outs als gevolg van AE’s), hypoglykemieën (totaal van symptomatisch en niet-symptomatisch, ernstig en niet-ernstig; niet-symptomatische hypoglykemieën), verandering in lichaamsgewicht, patiënttevredenheid, verandering in kwaliteit van leven (QoL), kosten (effectiviteit), en ziekenhuisopname werden benoemd als voor de besluitvorming belangrijke (maar niet kritieke) uitkomstmaten.

De veiligheid van SGLT-2-remmers is ook in een breder perspectief geanalyseerd in een aparte uitgangsvraag (zie analyse NHG; NHG 2017).

De analyse van hypoglykemische episodes richt zich primair op door glucosemeting bevestigde hypoglykemie, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen symptomatische hypoglykemie (onderscheid tussen totaal en nachtelijk, en tussen ernstig, waarbij hulp van anderen noodzakelijk is, en niet-ernstig) en niet-symptomatische hypoglykemie.

Een hypoglykemie waarbij sprake is van een noodzaak voor hulp door anderen, maar waarbij een bloedglucosemeting ontbreekt, wordt in principe ook tot de categorie bevestigde hypoglykemie gerekend.

Verandering in HbA1c is geanalyseerd ten opzichte van baseline (groepsverschil) als een continue uitkomstmaat, als percentage responders (groepsverschil; proportie met HbA1c ≤7% [53,0 mmol/mol]). Responder analyses gebaseerd op combinaties van de uitkomstmaten HbA1c, hypoglykemie en gewichtsverandering zijn niet meegenomen.

Tenzij anders vermeld (zie hieronder) werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd voor klinische relevantie: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Conform de recente NICE-richtlijn Type 2 diabetes in adults: management (NICE, 2015) definieerde de werkgroep 5 mmol/mol (0,5%) als een minimaal klinisch relevante verandering in HbA1c. Voor verandering in lichaamsgewicht werd een grens voor klinische besluitvorming gedefinieerd mede op basis van behoud van een constant lichaamsgewicht. De werkgroep was van mening dat een toename in lichaamsgewicht als ongewenst moest worden beschouwd, niet louter uit gezondheidsoverwegingen, maar met name ook gelet op kwaliteit van leven en motivering om de bereikte verbetering van de glucoseregulatie op zijn minst te behouden. Daarom maakte de werkgroep bij het bepalen van de grens voor klinische besluitvorming onderscheid tussen een situatie waarin in beide behandelgroepen sprake was van gewichtstoename, en de situatie waarin er slechts in een van beide behandelgroepen sprake was van een gewichtstoename. Bij een gewichtstoename in beide behandelgroepen werd een verschil in gewichtstoename van 5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (4 tot 5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg) als grens voor klinische besluitvorming gehanteerd (zie Jensen 2014). Als er in de ene behandelgroep sprake was van een gewichtstoename terwijl in de andere behandelgroep het gewicht constant bleef of afnam, werd een minder strenge grens voor klinische besluitvorming gehanteerd bij 2,5% van het gemiddelde lichaamsgewicht op baseline (tussen 2 en 2,5 kg bij een gemiddeld lichaamsgewicht tussen 80 en 100 kg). Bij een gewichtsafname in beide behandelgroepen geldt in principe de strengere grens voor klinische besluitvorming bij 5% gewichtsverandering, deze situatie deed zich echter niet voor.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 26 mei 2016 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 1946 naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s die de waarde van SGLT-2-remmers analyseren bij de behandeling van volwassen personen met type-2-diabetes die onvoldoende reageren op insuline. De zoekactie is een gecombineerde zoekactie voor de vergelijking tussen SGLT-2-remmers en intensivering van insulinebehandeling (deze module) en de vergelijking tussen SGLT-2-remmers en placebo als toevoeging aan intensieve insulinebehandeling (zie module Toevoeging SGLT-2-remmer aan basaal-bolus insuline). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 360 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met type 2 diabetes, onvoldoende resultaat bij behandeling met metformine en basaal insuline (glykemische streefwaarden worden niet gehaald), vergelijking van het toevoegen van een SGLT-2-remmer met het toevoegen van kortwerkend (bolus) insuline of overstappen naar meermalen daags bifasisch of mix-insuline, een minimale behandelduur van 12 weken en een minimale studieomvang van 50 deelnemers per behandelarm, een door de werkgroep als relevant benoemde uitkomstmaat (zie eerder in de tekst onder Relevante uitkomstmaten).

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 57 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens alle studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording). Aan deze beoordeling is een onderzoek verschenen net na de zoekperiode toegevoegd (Inagaki 2016), maar ook deze studie werd na raadpleging van de volledige tekst geëxcludeerd.

Er zijn geen onderzoeken gevonden die aan de selectiecriteria voldoen.

Referenties

EMA. EMA reviews diabetes medicine canagliflozin. EMA/267042/2016 Rev.1 (8 July 2016). 2016. Link: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/SGLT2_inhibitors_Canagliflozin_20/Procedure_started/WC500204901.pdf [geraadpleegd op 23 januari 2017].
FDA. Safety announcement [5-18-2016]. 2016. Link: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM501749.pdf [geraadpleegd op 23 januari 2017]
Inagaki N, Harashima S, Maruyama N, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in combination with insulin: a double-blind, randomized, placebo-controlled study in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:89. doi: 10.1186/s12933-016-0407-4. PubMed PMID: 27316668.
Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.; Obesity Society. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S102-38. doi: 10.1161/01.cir.0000437739.71477.ee. Erratum in: Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S139-40. PubMed PMID: 24222017.
Lareb. Update overview of reports on new antidiabetic drugs (version date 5-10-2016). 2016. Link: http://databankws.lareb.nl/Downloads/Signals_2016_Update_overview_antidiabetic_website.pdf [geraadpleegd januari 2017].
NDF. Voedingsrichtlijn Diabetes (versie 1.3). 2015. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/wp-content/uploads/2015/06/DEF-NDF-Voedingsrichtlijn-Diabetes-2015-versie-1.3.pdf [geraadpleegd op 20 januari 2017].
NDF. Zorgstandaard Diabetes. 2015. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017.
Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS)--a randomized placebo-controlled trial. Am Heart J. 2013;166(2):217-223.e11. doi: 10.1016/j.ahj.2013.05.007. PubMed PMID: 23895803.
Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 28605608.
NHG. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (vierde herziening). 2017. [in uitvoering].
NICE. National Institute for Health and Care Excellence. NICE guidelines [NG28]. Type 2 diabetes in adults: management. 2015. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28.
Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, et al. Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering Drugs in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA. 2016;316(3):313-24. doi: 10.1001/jama.2016.9400. PubMed PMID: 27434443.
Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Potential Complication of Treatment With Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition. Diabetes Care. 2015;38(9):1687-93. doi: 10.2337/dc15-0843. PubMed PMID: 26078479.
Rosenstock J, Jelaska A, Zeller C, et al. Impact of empagliflozin added on to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin: a 78-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2015;17(10):936-48. doi: 10.1111/dom.12503. Epub 2015 Jul 14. PubMed PMID: 26040302.
Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet. 2013;56(10):512-525. [in herziening 2017].
van Haalen HG, Pompen M, Bergenheim K, et al. Cost effectiveness of adding dapagliflozin to insulin for the treatment of type 2 diabetes mellitus in the Netherlands. Clin Drug Investig. 2014;34(2):135-46.
Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. PubMed PMID: 26378978.

Evidence tabellen

Exclusietabel

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
(mogelijke) SR’s
Singh 2016	narrative review
Shyangdan 2016	verkeerde PICO
Schwartz 2016a	narrative review
Parveen 2016	SR van lage kwaliteit
Lozano-Ortega 2016	verkeerde PICO
Kuecker 2016	narrative review; verkeerde PICO
Kashiwagi 2016	verkeerde PICO
Davis 2016	SR van lage kwaliteit
Yang 2016a	verkeerde PICO
White 2016	SR van lage kwaliteit
Tran 2016	narrative review
Taieb 2015a	poster abstract
Taieb 2015b	poster abstract
Mearns 2015a	verkeerde PICO (geen vergelijk met intensieve insulinebehandeling)
Mearns 2015b	verkeerde PICO (geen vergelijk met intensieve insulinebehandeling)
Jia 2015	protocol voor SR
Downes 2015	verkeerde PICO (geen onderscheid basaal en basaal-bolus)
Charokopou 2015	verkeerde PICO; KEA
Zhang 2014	verkeerde PICO
Sun 2014	verkeerde PICO (geen vergelijk met intensieve insulinebehandeling)
Ptaszynska 2014	verkeerde PICO
Phung 2014	verkeerde PICO
Kawalec 2014	verkeerde PICO
Goring 2014	verkeerde PICO
Aylsworth 2014	SR van lage kwaliteit
Vasilakou 2013	verkeerde PICO
Sun 2013	protocol voor SR
Nigro 2013	SR van lage kwaliteit
Kleefstra 2013a	verkeerde PICO
Kleefstra 2013b	verkeerde PICO
Shah 2012	SR van lage kwaliteit
Musso 2012	verouderde SR; includeert slechts 2 relevante RCT’s
Clar 2012	verouderde SR; includeert slechts 2 relevante RCT’s
(mogelijke) RCT’s
Yang 2016b	verkeerde PICO
Schwartz 2016b	narrative review
Lu 2016	verkeerde PICO
Scheen 201 5	narrative review
Rosenstock 2015	verkeerde PICO (geen vergelijk met intensivering insulinebehandeling)
Guthrie 2015	narrative review
Fioretto 2015	narrative review
Bode 2015	verkeerde PICO
Ahmann 2015	commentaar
erratum	erratum
Wilding 2014	verkeerde PICO
van Halen 2014	verkeerde PICO; KEA
Rosenstock 2014	verkeerde PICO
Plosker 2014a	narrative review
Leiter 2014	verkeerde PICO
Lajara 2014	narrative review
Haalen 2014	verkeerde PICO; KEA; gelijk aan van Halen 2014
Wilding 2013	niet de originele publicatie (zie Wilding 2012)
Hines 2013	narrative review
Aschner 2013	narrative review
Wilding 2012	verkeerde PICO
Plosker 2012	narrative review
Devineni 2012	verkeerde PICO
Wilding 2009	verkeerde PICO; studieomvang <50 per interventie

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-04-2018

Laatst geautoriseerd : 03-04-2018

Geplande herbeoordeling : 01-01-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep in stand gehouden. Uiterlijk in 2021 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging of deze richtlijn (module) nog actueel is. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Module	Regie-houder(s)	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn	Frequentie van beoordeling op actualiteit	Wie houdt er toezicht op actualiteit	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling
GLP-1 receptor agonist versus basaal insuline	NIV	2017	2019	jaarlijks	[NIV of de werkgroep]	lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen
DPP-4-remmer versus bolus insuline	NIV	2017	2019	jaarlijks	[NIV of de werkgroep]	lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen
SGLT-2-remmer versus bolus insuline	NIV	2017	2019	jaarlijks	[NIV of de werkgroep]	lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen
GLP-1 receptor agonist versus bolus insuline	NIV	2017	2019	jaarlijks	[NIV of de werkgroep]	lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen
Toevoeging SGLT-2i aan basaal-bolus insuline	NIV	2017	2019	jaarlijks	[NIV of de werkgroep]	lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen
Toevoeging GLP-1 receptor agonist aan basaal-bolus insuline	NIV	2017	2019	jaarlijks	[NIV of de werkgroep]	lopend onderzoek, toekomstige beschikbaarheid van nieuwe middelen
Doorverwijs- en terugverwijsbeleid	NIV	2017	2020	eens in de twee jaar	[NIV of de werkgroep]	wijzigingen in onderliggende en/of overlappende richtlijnen
Workup bij verwijzing naar tweedelijn	NIV	2017	2020	eens in de twee jaar	[NIV of de werkgroep]	lopend onderzoek, wijziging in transmurale afspraken of onderliggende richtlijnen
Adviesfunctie tweedelijn	NIV	2017	2020	eens in de twee jaar	[NIV of de werkgroep]	wijzigingen in onderliggende en/of overlappende richtlijnen
Patiënteneducatie, zelfmanagement en leefstijl	NIV	2017	2020	eens in de twee jaar	[NIV of de werkgroep]	wijzigingen in onderliggende en/of overlappende richtlijnen

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
Nederlandse Vereniging van Diëtisten

Algemene gegevens

In samenwerking met:

Diabetesvereniging Nederland

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Doel is een multidisciplinaire richtlijn voor de behandeling van verhoogde glucosewaarden bij volwassen personen met DM type 2 die van de eerste naar de tweedelijnszorg verwezen worden. De richtlijn vormt onderdeel van de netwerkrichtlijn diabetes (NIV, 2017), die nauw aansluit bij de integrale Diabetes Mellitus richtlijn (NIV, 2014). De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse zorgpraktijk bij personen met type 2 diabetes en een complexe zorgvraag. In de conclusies wordt aangegeven wat de wetenschappelijke stand van zaken is. De aanbevelingen zijn gericht op optimaal medisch handelen en zijn gebaseerd op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en overwegingen van de werkgroep, waarbij voor zover mogelijk de inbreng door patiënten is meegenomen (patiënten perspectief). Het doel is een hogere kwaliteit en meer uniformiteit in behandelingsstrategie, en het verminderen van praktijkvariatie. Daarvoor zijn duidelijke verwijscriteria van eerste naar tweede lijn (en vice versa) noodzakelijk en adviezen voor een optimale organisatie van zorg. Doel van de richtlijn is met name ook om gestructureerde evidence-based adviezen en stappenplannen te ontwikkelen voor de nieuwe vormen van glucose verlagende medicatie. Behandeladviezen in de huidige richtlijn zullen zich weliswaar beperken tot adviezen die betrekking hebben op glucoseregulatie, maar hierbij zal wel worden aangegeven hoe deze adviezen passen in het totale beleid. Het identificeren van kennislacunes zal richting kunnen geven aan nieuw wetenschappelijk onderzoek en nieuwe ontwikkelingen. Tot slot is naar aanleiding van de noodzaak tot beheersing van de verdere groei van kosten in de gezondheidzorg aandacht besteed aan kosten en kosteneffectiviteit.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg en patiëntvoorlichting voor personen met type 2 diabetes en een complexe zorgvraag: onder andere internisten, huisartsen, specialisten ouderen geneeskunde, diabetesverpleegkundigen, diëtisten, (ziekenhuis-) apothekers, alsmede zij die hiervoor in opleiding zijn en de physician assistants op dit gebied. De richtlijn is met name bedoeld voor mensen met diabetes mellitus type 2 en hun behandelaars in de tweede lijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor mensen met diabetes mellitus type 2.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Dr. B.E. (Bastiaan) de Galan, internist, Radboudumc, Nijmegen (voorzitter); Nederlandse Internisten Vereniging
Dr. F. (Frits) Holleman, internist-endocrinoloog/vasculaire geneeskunde, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; Nederlandse Internisten Vereniging
Dr. I.M. (Ingrid) Jazet, internist, Leids Universitair Medisch Centrum LUMC, Leiden; Nederlandse Internisten Vereniging
Dr. J. (Joke) van der Linden, internist-endocrinoloog, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam; Nederlandse Internisten Vereniging
Dr. T.M. (Titia) Vriesendorp, internist-endocrinoloog, Diabetescentrum Isala, Zwolle; Nederlandse Internisten Vereniging
Dr. P.G.H. (Paul) Janssen, huisarts, Huisartsenpraktijk Baambrugge, Baambrugge; Nederlands Huisartsen Genootschap
Dr. E.P. (Erwin) Klein Woolthuis, kaderhuisarts diabetes, Huisartsenpraktijk Meekes & Klein Woolthuis, Ede; Nederlands Huisartsen Genootschap
Dr. K.A.C. (Kirsten) Berk, diëtist Erasmus MC, Universitair Medisch Centrum, Rotterdam; Nederlandse Vereniging van Diëtisten/Diabetes and Nutrition Organization
N.M. (Nicole) La Croix, MANP, diabetesverpleegkundige, Zaans Medisch Centrum, Zaandam; V&VN
E. (Eglantine) Barents, senior beleidsmedewerker Diabetesvereniging Nederland; Diabetesvereniging Nederland
J.M. (Anne-Margreeth) Krijger-Dijkema, apotheker, Apotheek Stevenshof, Leiden; Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Met ondersteuning van:

Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Ir. T.A. (Teus) van Barneveld, directeur Kennisinstituut van Medisch Specialisten
S. (Samara) de Jong-Jaber, beleidsadviseur Nederlandse Internisten Vereniging
M. (Monique) Wessels (MSc), medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
N.F. (Natalia) Bullock, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
S.K. (Sanne) Josso, secretaresse, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
de Galan	internist	Spreker/faculty DESG-aioscursus (mede mogelijk gemaakt door Novo Nordisk; betaling ten bate van onderzoeksprojecten Radboudumc) Lid wetenschappelijke adviesraad Diabetesfonds Nederland (onbetaald), Lid research comittee Diabetes UK (onbetaald) Gastdocent Hogeschool Arnhem/Nijmegen (HAN) (betaling aan Radboudumc); voorzitter Accreditatiecommissie NIV (onbetaald); Lid COIG-examencommissie NIV (onbetaald)	Tot medio 2015 lid medische adviesraad van MSD, NovoNordisk en Sanofi (betaling ten bate van onderzoeksprojecten Radboudumc); Lid European Medical& Strategic lnsulin Working Group, Novo Nordisk Region Europe (betaling ten bate van onderzoeksprojecten Radboudumc); Sprekersvergoeding op nascholings-bijeenkomsten gesponsord door Novo Nordisk en Astra-Zeneca of georganiseerd door derden met sponsoring door verschillende farmaceutische bedrijven, waaronder MSD, Astra Zeneca, Novo Nordisk, Sanofi, Janssen en Menarini; Alle betalingen rechtstreeks ten bate van wetenschappelijke onderzoeksprojecten in het Radboudumc ln de afgelopen 5 jaar tot heden financiele ondersteuning van investigator-geÏnitieerd onderzoek door: Diabetesfonds Nederland (DFN), European Foundation for the Study of Diabetes (EFSD), European Pharma Group (EPG), Novo Nordisk en Astra-Zeneca	nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen (adviezen zijn niet beperkt tot een bedrijf maar verstrekt aan een aantal elkaar beconcurrerende bedrijven op het gebied van de nieuwe middelen)
Holleman	internist AMC Amsterdam	Editor diapedia, online textbook of diabetes (onbetaald) Lid NHG-Standaard commissie DM2 (2013; vacatiegelden)	geen directe persoonlijke financiële belangen, wel ontvangt Stichting Asklepios die het wetenschappelijk onderzoek op het gebied van diabetes in het AMC ondersteunt gelden voor mijn werkzaamheden als lid van Nederlandse (en incidenteel internationale) adviesraden van diverse farmaceutische bedrijven en als spreker op (soms door de farmacie gesponsorde) nascholingen; In recente jaren Sanofi, Eli Lilly, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen; als academisch internist is een belangrijk potentieel belangenconflict de druk (van werkgever/omgeving) om wetenschappelijke output te genereren; in het verleden (>3jaar geleden op 21-9-2015) investigator-initiated studies met firma MSD en meegewerkt aan company-initiated farmaceutische studies (onder andere van sanofi); op dit moment betrokken bij Revita-studie (thermische behandeling van twaalfvingerige darm) van de firma Fractyl (georganiseerd door MDL)	nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen
Berk	dietist diabetesteam Erasmus MC (50%); onderzoeker inwendige Geneeskunde (50%)	gastdocent post HBO voeding bij diabetes, HAN (betaald). Spreker op diverse symposia/nascholingen op het gebied van diabetes en voeding (betaald)	Onderzoek naar gebruik van flavanolen bij DM2 en microalbuminurie, gefinancierd door Masquelier BV	belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen (richtlijn bevat geen uitgangsvragen m.b.t. flavanolen)
van der Linden	internist -endocrinoloog	spreker DESG 2015-2016, vergoeding op uurbasis	Geen	Geen
Janssen	huisarts (0,7 fte) universitair docent huisartsenopleiding VUMC (0,3 fte)	deelname commissie NHG-standaard Diabetes; DiHAG (onbetaald); SCEN-arts (betaald per consultatie); voorzitter kwaliteitscommissie Diabetes Amstelland Zorggroep (vacatievergoeding)	Geen	Geen
Barents	senior beleidsadviseur Diabetesvereniging Nederland	deelname in diverse werkgroepen namens DVN; deelname commissie NHG-standaard Diabetes; namens DVN afgevaardigde naar Ronde Tafel Diabeteszorg (onbetaald); namens DVN bestuurslid DPARD/Stichting Bidon (onbetaald)	Geen	Geen
Jazet	internist	Geen	tot half jaar geleden adviesraad (2015): novo nordisk, astra zeneca, lilly scandic, Aventis (honorering op projectnummer lumc); voordrachten op gebied van DM georganiseerd door derden met sponsoring door verschillende farmaceutische bedrijven, waaronder bovengenoemde bedrijven alsmede health investments, de baar, twohands events (honorering op projectnummer lumc); mede-PI bij 3 investigator-initiated studies die gesponsord worden door de industrie: Magna victoria 1 en 2 (GLP-1 agonist; Novo Nordisk), Effect sitagliptin on BAT (MSD), GLP-1 on BAT (Astra Zeneca)	nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen: geen trekker op vragen m.b.t. GLP-1 agonist (richtlijn bevat geen uitgangsvragen m.b.t. BAT, brown adipose tissue)
La Croix	diabetesverpleegkundige Zaans Medisch Centrum (24 uur per week)	Deelname EADV commissie Richtlijnen (onbetaald), EADV werkgroep herziening EADV richtlijn “Het toedienen van insuline met een insulinepen” (onbetaald), DESG (Diabetes Education Study Group) bestuur (onbetaald), Codecommissie Stichting Gedragscode Medische Hulpmiddelen (onbetaald) en spreker EADV/ DESG nascholingen op gebied diabetes (onbetaald/ betaald).	Deelname adviesraad diabetesverpleegkundigen AstraZeneca 2014-2015 (betaald), NovoNordisk eenmalig 2015 (betaald) en Lilly 2014-2016 (betaald).	nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen: geen trekker op medicamenteuze uitgangsvragen
Vriesendorp	internist-endocrinoloog	lid bestuur nederlandse vereniging voor endocrinologie, onbetaald; lid diabetes education study group nederland, onbetaald; organisator bijeenkomst jonge onderzoekers van de ned.vereniging voor diabetesonderzoek en bijeenkomst van north european young diabetologists, onbetaald	deelname aan GLUCON COPD studie (NCT02253121), gedeeltelijk gefinancierd door unrestricted grant van AstraZeneca	nevenfuncties en belangen zijn besproken in de werkgroep in het licht van de geprioriteerde uitgangsvragen en besloten is dat er geen actie hoeft te worden ondernomen
Krijger-Dijkema	openbaar apotheker apotheek Stevenshof Leiden en senior onderzoeker SIR institute for pharmacy practice and Policy (betaald)	lid special interest group (=SIG) diabetes KNMP en afgevaardigde (namens KNMP) in bestuur Nederlands diabetes federatie (NDF) (beide vacatiegeld)	Geen	Geen
Klein Woolthuis	Huisarts	Kaderhuisarts diabetes (deels betaald, als ZZP-er); penningmeester DiHAG-bestuur (vacatiegelden)	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afvaardiging van de patiëntenvereniging in de werkgroep en een in een eerder stadium door de patiëntenvereniging uitgevoerde enquête onder haar leden (zie richtlijn Diabetes Mellitus; NIV 2014). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging (Diabetesvereniging Nederland).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference door: Diabetesvereniging Nederland, Zorginstituut Nederland, Bijwerkingencentrum Lareb, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie, Stichting Diabetes and Nutrition Organization, Nederlandse Vereniging van Diëtisten, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, De beroepsorganisatie voor diabeteszorgverleners, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Nederlandse Vereniging voor de Gezondheidszorgpsychologie, Nederlandse Internisten Vereniging (diabeteskamer) en Ronde Tafel Diabeteszorg. Een verslag van de invitational conference is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor deze richtlijn is geen overkoepelende oriënterende zoekactie uitgevoerd. Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias (ROB) tabellen.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Matig	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Randvoorwaarden.

Indicatorontwikkeling

Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015). Daarnaast gaat binnenkort een landelijke kwaliteitsregistratie van start (DPARD: Dutch Pediatric and Adult Registry of Diabetes; pilot fase tot 1 augustus 2017). Indien hieruit nieuwe indicatoren voortkomen zullen deze in een volgende versie van deze richtlijn worden opgenomen.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisatie voorgelegd ter commentaar. Daarnaast werden de volgende verenigingen en organisaties benaderd voor commentaar: Bijwerkingencentrum Lareb, Zorginstituut Nederland, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma), Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Nederlandse Vereniging voor de Gezondheidszorgpsychologie, Nederlandse Diabetes Federatie, Inspectie voor de Gezondheidszorg, Zorgverzekeraars Nederland, Patiëntenfederatie Nederland, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Zorgautoriteit, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Stichting InEen, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, en Verenso. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. 2012. Link: https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site.html

NDF. Zorgstandaard Diabetes. 2015. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20 januari 2017].

NIV. Diabetes mellitus. 2014. Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetes_mellitus/diabetes_mellitus_-_startpagina.html.

NIV. Netwerkrichtlijn Diabetes. 2017. [in ontwikkeling].

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn