Psychostimulantia bij vermoeidheid bij kanker
Uitgangsvraag
Wat is het effect van psychostimulantia op vermoeidheid, kwaliteit van leven en functioneren ten opzichte van placebo, geen behandeling of andere (medicamenteuze) behandeling bij patiënten met vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase?
Aanbeveling
Bij patiënten met vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase:
- Overweeg behandeling met methylfenidaat bij tevens aanwezige depressie en korte levensverwachting waarvoor inzet van reguliere antidepressiva niet zinvol wordt geacht.
- Gebruik daarbij een startdosering van 2 dd 5 mg. Pas de dosering aan op geleide van de klachten van vermoeidheid met 10 mg/dag per 3 dagen tot een maximale dosis van 40 mg/dag
- Weeg daarbij zorgvuldig de kans op bijwerkingen af, zoals hypertensie, tachycardie en onrust.
- Schrijf geen psychostimulantia voor ter vermindering van vermoeidheid bij patiënten zonder bijkomende depressieve klachten.
Overwegingen
De verrichte placebo-gecontroleerde studies met psychostimulantia zijn heterogeen wat betreft studiepopulatie, studiedesign en duur van de behandeling. Desalniettemin zijn de bevindingen voor modafinil duidelijk. Twee grote studies, Jean-Pierre en Spathis tonen geen effect van modafinil aan op de mate van vermoeidheid bij patiënten in de ziektegerichte palliatieve fase [Jean-Pierre 2010, Spathis 2014]. De werkgroep is dan ook van mening dat er geen indicatie bestaat voor modafinil in de behandeling van vermoeidheid bij patiënten met kanker in de palliatieve fase.
De studies die verricht zijn met methylfenidaat zijn veel kleiner en tevens met te lage power afgesloten. Alleen de studie van Bruera heeft met 107 geïncludeerde patiënten voldoende power bereikt [Bruera 2006]. Van de zes studies met methylfenidaat zijn vier studies negatief, inclusief de studie van Bruera [Bruera 2006]. Opvallend was dat twee kleine studies wel een significant effect van methylfenidaat op vermoeidheid toonden in vergelijking met placebo: de studies van Roth en Kerr [Roth 2010, Kerr 2012]. De werkgroep ziet geen duidelijke verklaring voor het gemeten effect in de kleine studie van Roth [Roth 2010]. De studie van Kerr onderscheidt zich van de andere studies, omdat 87% van de patiënten uit de methylfenidaat groep en 60% van de patiënten uit de placebo groep tevens depressief was [Kerr 2012]. Methylfenidaat had daarbij een snel effect op de depressie en wellicht daardoor op de ervaren vermoeidheid. Bovendien betrof het patiënten in de terminale palliatieve fase.
De werkgroep ziet dan ook geen indicatie voor het gebruik van psychostimulantia ter vermindering van vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase in het algemeen. Echter, in geval van depressie en vermoeidheid kan methylfenidaat overwogen worden. Juist bij patiënten met een korte levensverwachting in de laatste levensfase kan bewust gekozen worden voor methylfenidaat, omdat reguliere antidepressiva geen snelle vermindering van depressieve klachten geven. De werkgroep adviseert dan te titreren volgens de studie van Kerr, waarbij de dosering wordt aangepast op geleide van de klachten van vermoeidheid met 10 mg/dag per 3 dagen tot een maximale dosering van 40 mg/dag [Kerr 2012].
Onderbouwing
Conclusies
Er is bewijs van lage kwaliteit (risico op bias, inconsistentie) dat methylfenidaat in vergelijking met placebo geen effect heeft op vermoeidheid bij patiënten met kanker in de palliatieve fase.
[Bruera 2006, Butler 2007, Escalante 2014, Roth 2010, Kerr 2012, Bruera 2013]
Er is bewijs van hoge kwaliteit dat modafinil in vergelijking met placebo geen effect heeft op vermoeidheid bij patiënten met kanker in de palliatieve fase.
[JeanPierre 2010, Spathis 2014, Hovey 2014, Lundorff 2009]
Er is bewijs van lage kwaliteit (onnauwkeurigheid, risico op bias) dat dexamfetamine in vergelijking met placebo geen effect heeft op vermoeidheid bij patiënten met kanker in de palliatieve fase.
[Auret 2009]
Er is geen literatuur voorhanden die het effect analyseert van psychostimulantia in vergelijking met placebo op het functioneren bij patiënten met kanker in de palliatieve fase.
Er is bewijs van lage kwaliteit (onnauwkeurigheid, risico op bias, publicatiebias) dat psychostimulantia geen effect hebben op kwaliteit van leven bij patiënten met kanker in de palliatieve fase.
[Auret 2009, Roth 2010, Spathis 2014]
Algehele kwaliteit van bewijs = laag.
Samenvatting literatuur
Beschrijving van de studies
Systematische review
De Cochrane review van Mücke over het effect van farmacologische behandelingen op vermoeidheid bij patiënten in de palliatieve fase actualiseerde en combineerde twee bestaande reviews [Peuckmann 2010, Minton 2010], [Mücke 2015].
De review ïncludeerde vijf placebo-gerandomiseerde studies waarin het effect van methylfenidaat werd onderzocht bij in totaal 402 patiënten met kanker [Bruera 2006, Butler 2007, Escalante 2014, Moraska 2010, Roth 2010]. Omdat in de studie van Moraska ongeveer 45% van de patiënten curatief werd behandeld, wordt deze studie verder niet meegenomen in de beoordeling. Daarnaast werd een kleine studie beschreven waarin methylfenidaat werd onderzocht bij 30 hospice patiënten [Kerr 2012]. Omdat bij 26 patiënten in deze studie de diagnose kanker werd gesteld, zullen deze resultaten worden meegenomen in de literatuurbespreking.
Tevens bevatte de review twee RCT’s waarin modafinil werd onderzocht bij in totaal 1085 patiënten met kanker [Jean Pierre 2010, Spathis 2014] en één RCT waarin het effect van dexamfetamine werd onderzocht bij 39 patiënten met kanker [Auret 2009]. In de Cochrane review werd geen onderscheid gemaakt tussen de verschillende palliatieve fasen.
Additioneel gevonden gerandomiseerde studies
Tussen 2009 en 2016 zijn drie additionele RCT’s gepubliceerd, waarin psychostimulantia zijn onderzocht bij patiënten met vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase [Hovey 2014, Bruera 2013, Lundorff 2009]. Eén studie includeerde patiënten in de periode van ziektegerichte palliatie [Hovey 2014]; de palliatieve fase kon niet gespecificeerd worden in de twee andere studies [Bruera 2013, Lundorff 2009].
Kwaliteit van het bewijs
De Cochrane review van Mücke (2015) scoort op 10 van de 11 items van de AMSTAR score een laag risico op bias. De additionele RCT’s scoren op 6 van de 7 domeinen van de ’Cochrane 'Risk of bias' beoordeling een laag risico op bias.
Effect op vermoeidheid
Systematic review
Methylfenidaat
- In de studie van Bruera werden 112 patiënten gerandomiseerd tussen 5 mg methylfenidaat of placebo, zo nodig om de 2 uur (maximaal 20 mg per dag) gedurende 7 dagen [Bruera 2006]. Vermoeidheid werd gemeten met de Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue scale (FACIT-F) en het Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) op baseline en op dag 8, 15 en 36. De FACIT-F-vermoeidheidssubscore op dag 8 werd als het primaire eindpunt beschouwd. Er was geen significant verschil in verbetering van vermoeidheid tussen beide groepen gemeten met FACIT-F (p=0.31) of ESAS (p=0.14).
- Butler randomiseerde 68 patiënten met primaire hersentumoren of hersenmetastasen die behandeld werden met radiotherapie tussen methylfenidaat of placebo [Butler (2007]. De startdosering van methylfenidaat was 2 maal daags 5 mg en werd verhoogd tot maximaal 15 mg tweemaal daags. Het primaire eindpunt was vermoeidheid gemeten met de FACT-F. Deze werd bij start van de radiotherapie en 4, 8, en 12 weken na beëindiging hiervan afgenomen. Er was geen significant verschil tussen beide groepen in de primaire, multivariate analyse.
Binnen de Cochrane review is een meta-analyse van de studies van Bruera en Butler uitgevoerd waarbij het gestandaardiseerde gemiddelde verschil (SDM) in het beloop van vermoeidheid is berekend [Bruera 2006, Butler 2007]. Er werd een licht superieur effect van methylfenidaat ten opzichte van placebo gevonden (SMD; 0.49, 95%CI 0.15 to 0.83). Dit positieve resultaat werd vooral bepaald door een significante, berekende relatieve effectgrootte in de studie van Butler [Butler 2007]. Omdat dit resultaat in tegenspraak is met de primaire en secundaire analyses zoals beschreven in de originele publicatie van Butler, wordt de meta-analyse in de Cochrane review niet meegenomen in de conclusies betreffende het effect van methylfenidaat op vermoeidheid. - Escalante vergeleek een stabiele dosis methylfenidaat (18 mg) met placebo gedurende 2 weken in een studie met cross-over design bij 42 patiënten in de ziektegerichte palliatieve fase [Escalante 2014]. Het primaire eindpunt was de verandering in het niveau van de ergste vermoeidheid op de Brief Fatigue Inventory (BFI) na 2 weken. De studie werd beëindigd vanwege moeizame inclusie: slechts 33 van in totaal 50 patiënten werden uiteindelijk gerandomiseerd, waardoor de studie onvoldoende power heeft. Er werd geen significant verschil gevonden tussen beide behandelingen.
- In de studie van Roth werden 32 ambulante patiënten met prostaatkanker (periode van ziektegerichte palliatie) gerandomiseerd tussen methylfenidaat (vanaf 5 mg/dag, zo nodig te titreren tot max. 30 mg/dag) en placebo [Roth 2010]. Er werd een statistisch significante vermindering van vermoeidheid aangetoond met behulp van de BFI intensiteitsscore (p=0.03) en een trend tot verbetering van de BFI totale scores (p=0.07).
- Kerr behandelde 30 patiënten in een intra- en extramurale hospicevoorziening (terminale palliatieve fase) met methylfenidaat of placebo, startdosering 2 dd 5mg, per 3 dagen te verhogen met 10mg/dag, tot max 40mg/dag [Kerr 2012]. Hij toonde aan dat methylfenidaat superieur was aan placebo gemeten met de Piper Fatigue Scale (dag 7 en 14), Visual Analogue Scale (VAS) voor vermoeidheid (dag 7 en 14) en de Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) (dag 3, 7 en 14). Het effect was dosisafhankelijk met een gemiddelde effectieve dosering van 20mg/dag op dag 7 en 30mg/dag op dag 14.
Modafinil
- Jean-Pierre liet in een placebo-gecontroleerde RCT met 877 patiënten (palliatieve fase niet omschreven) zien dat er een significante interactie bestond tussen baseline-vermoeidheid (BFI schaal) en behandeling met modafinil (200 mg/dag), waarbij patiënten met ernstige baseline-vermoeidheid baat hadden bij modafinil, maar patiënten met lichte of matige vermoeidheid niet [Jean-Pierre 2010].
- Spathis onderzocht in een placebo-gecontroleerde RCT het effect van modafinil bij 208 patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (palliatieve fase niet omschreven), en gebruikte hiervoor de FACIT-F [Spathis 2014]. In deze studie gaven zowel modafinil (100 tot 200 mg/dag) als placebo een klinisch significante verbetering van de FACIT-F scores. Er was echter geen significant verschil tussen placebo en modafinil.
Dexamfetamine
- Auret bestudeerde het effect van dexamfetamine (tweemaal daags 10 mg gedurende 8 dagen) in vergelijking met placebo bij een groep van 50 patiënten met (verdenking) op kanker en vermoeidheid (gescoord als 4 of hoger op een 0-10 numerieke schaal; NRS ≥4/10). Hij vond geen significant effect op vermoeidheid gemeten met behulp van de MFI [Auret 2009].
Additioneel gevonden gerandomiseerde studies
Methylfenidaat
- Bruera vergeleek 2 weken methylfenidaat in een schema van 5 mg, zo nodig iedere 2 uur tot maximaal 20 mg/dag met placebo in 190 patiënten met kanker in een vergevorderd stadium (symptoomgerichte palliatieve fase) met additioneel wel of geen telefonische, verpleegkundige interventie. Meetinstrumenten: FACIT-F, ESAS vermoeidheidscore [Bruera 2013]. Zij vonden geen verschillen in de mediane FACIT-F score op dag 8 en 15. Ook de ESAS vermoeidheidscore was niet significant verschillend tussen beide groepen op dag 8 en 15.
Modafinil
- Hovey onderzocht het effect van modafinil op vermoeidheid bij patiënten met gemetastaseerd prostaat- of mammacarcinoom, die behandeld werden met docetaxel chemotherapie. Patiënten met significante docetaxel-gerelateerde vermoeidheid bij aanvang van de derde chemokuur werden gerandomiseerd tussen modafinil 200 mg/dag of placebo gedurende 15 dagen [Hovey (2014]. Vermoeidheid werd geëvalueerd met de vermoeidheidscomponent van de MD Anderson Symptom Inventory (MDASI). Er was geen significant verschil in vermoeidheid tussen beide groepen.
- Lundorff vergeleek het effect van modafinil 200 mg/dag met placebo in een cross-over studie bij patiënten met gevorderde kanker en een vermoeidheidsscore van tenminste 5 op een schaal van 10 [Lundorff 2009]. Vermoeidheid was een secundaire uitkomst en werd gemeten met de Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) voor en 4 tot 5 uur na tabletinname. Er was geen significant verschil in vermoeidheid tussen beide groepen.
Effect op kwaliteit van leven
Gerandomiseerde studies
- Spathis vond geen verschillen tussen modafinil en placebo in QOL-LAS scores op dag 28 [Spathis 2014]
- Auret vond geen significant verschillen in gemiddelde McGill Quality of Life Questionnaire (MQOL) scores tussen dexamfetamine en placebo [Auret 2009].
Bijwerkingen
- Auret vond een significant hogere incidentie van bijwerkingen in de dexamfetamine groep: droge mond (p=0.011), slapeloosheid (p=0.024), tremor (p=0.023), anorexia (p=0.024) [Auret 2009].
- Bruera vond geen significante verschillen in graad 3 bijwerkingen tussen methylfenidaat en placebo [Bruera 2013].
- Roth vond een hogere incidentie van bijwerkingen in de groep patiënten die met methylfenidaat werden behandeld: 6/16 patiënten stopten vanwege hypertensie (n=4) of tachycardie (n=2) [Roth 2010].
- Spathis vond geen significante verschillen in bijwerkingen tussen modafinil en placebo [Spathis 2014].
Effect op functioneren
Geen onderzoeksgegevens beschikbaar.
Zoeken en selecteren
Wat is het effect van psychostimulantia op vermoeidheid, kwaliteit van leven en functioneren ten opzichte van placebo, geen behandeling of andere (medicamenteuze) behandeling bij patiënten met vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase?
Patiënten Patiënten met vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase
Interventie Psychostimulantia, methylfenidaat, dexamfetamine, modafinil
Comparator Placebo, geen behandeling of andere (medicamenteuze) behandeling
Outcome Vermoeidheid, kwaliteit van leven, functioneren
Referenties
- 1 - Auret KA, Schug SA, Bremner AP,et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial assessing the impact of dexamphetamine on fatigue in patients with advanced cancer. J Pain Symptom Manage. 2009;37(4):613-21.
- 2 - Bruera E, Valero V, Driver L et al. Patient-controlled methylphenidate for cancer fatigue: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 2006;24(13):2073-8.
- 3 - Bruera E, Yennurajalingam S, Palmer JL, et al. Methylphenidate and/or a nursing telephone intervention for fatigue in patients with advanced cancer: a randomized, placebo-controlled, phase II trial. Journal of clinical oncology: J Clin Oncol. 2013;31(19):2421-7.
- 4 - Butler JM Jr, Case LD, Atkins J0 et al. A phase III, double-blind, placebo-controlled prospective randomized clinical trial of d-threo-methylphenidate HCl in brain tumor patients receiving radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;69(5):1496-501.
- 5 - Chow E, Meyer RM, Ding K, et al. Dexamethasone in the prophylaxis of radiation-induced pain flare after palliative radiotherapy for bone metastases: a double-blind, randomised placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:1463-1472.
- 6 - Della Cuna GR, Pellegrini A, Piazzi M. Effect of methylprednisone sodium succinate on quality of life in preterminal cancer patients: a placebo-controlled, multicentre study. Eur J Cancer Clin Oncol 1989;25(12):1817-1821.
- 7 - Eguchi K, Honda M, Kataoka T, et al. Efficacy of corticosteroids for cancer-related fatigue: a pilot randomized placebo-controlled trial of advanced cancer patients. Pall Supp Care 2015;13:1301-1308.
- 8 - Escalante CP, Meyers C, Reuben JM et al. A randomized, double-blind, 2-period, placebo-controlled crossover trial of a sustained-release methylphenidate in the treatment of fatigue in cancer patients. Cancer J. 2014;20(1):8-14.
- 9 - Hovey E, de Souza P, Marx G, et al. Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of modafinil for fatigue in patients treated with docetaxel-based chemotherapy. Support Care Cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. 2014;22(5):1233-42.
- 10 - Jean-Pierre P, Morrow GR, Roscoe JA et al. A phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind, clinical trial of the effect of modafinil on cancer-related fatigue among 631 patients receiving chemotherapy: a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program Research base study. Cancer 2010;116(14):3513-20.
- 11 - Kerr CW, Drake J, Milch RA et al. Effects of methylphenidate on fatigue and depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pain Symptom Manage. 2012;43(1):68-77.
- 12 - Lundorff LE, Jonsson BH, Sjogren P. Modafinil for attentional and psychomotor dysfunction in advanced cancer: a double-blind, randomised, cross-over trial. Palliat Med. 2009;23(8):731-8.
- 13 - Mercadante SL, Berchovich M, Casuccio A, Fulfaro F, Mangione S. A prospective randomized study of corticosteroids as adjuvant drugs to opioids in advanced cancer patients. Am J Hosp Palliat Care. 2007;24(1):13-19.
- 14 - Minton O, Richardson A, Sharpe M, et al. Drug therapy for the management of cancer-related fatigue. Cochrane Database Syst Rev. 2010(7):Cd006704.
- 15 - Moraska AR, Sood A, Dakhil SR, et al. Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of long-actng methylphenidate for cancer-relared fatigue: North Central Cancer treatment Group NCCTG-N-5C7 Trial. J Clin Oncol 2010; 28(23):3673-3679.
- 16 - Mücke M, Cuhls H, Peuckmann-Post V, et al. Pharmacological treatments for fatigue associated with palliative care. Cochrane Database Syst Rev. 2015(5):Cd006788.
- 17 - Paulsen Ø, Klepstad P, Rosland JH, et al. Efficacy of methylprednisolone on pain, fatigue, and appetite loss in patients with advanced cancer using opioids: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. J Clin Oncol 2014;32(29):3221-3229.
- 18 - Peuckmann V, Elsner F, Krumm N, et al. Pharmacological treatments for fatigue associated with palliative care. Cochrane Database Syst Rev. 2010(11):Cd006788.
- 19 - Roth AJ, Nelson C, Rosenfeld B, et al. Methylphenidate for fatigue in ambulatory men with prostate cancer. Cancer. 2010;116(21):5102-10.
- 20 - Spathis A, Fife K, Blackhall F, et al. Modafinil for the treatment of fatigue in lung cancer: results of a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. J Clin Oncol. 2014;32(18):1882-8.
- 21 - Yennurajalingam S, Frisbee-Hume S, Palmer JL, et al. Reduction of cancer-related fatigue with dexamethasone. a double-blind, randomized, placebo-controlled trial in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 2013;31(25):3076-3082.
Evidence tabellen
Systematic reviews
|
I Study ID |
II Method |
III Patient characteristics |
IV Intervention(s) |
V Results primary outcome |
VI Results secondary and all other outcomes |
VII Critical appraisal of study quality |
|
1. Reference
|
1. Study design 2. Source of funding/conflicts of interest 3. Setting 4. Sample size 5. Duration of the Study |
1. Eligibility criteria 2. Patient characteristics 3. Group comparability |
1. Intervention(s) 2. Comparator(s)
|
1. Effect size primary outcome
|
1. Effect size secondary outcome(s) 2. Effect size all other outcomes, endpoints |
1.Level of evidence 2. Dropouts 3. Results critical appraisal |
|
First author Journal Publication year
|
Specify the type of study Registration number Specify the source of funding presence of declaration of interest. Databases Study designs Setting Search date |
Inclusion criteria Exclusion criteria Age Gender (M:F) Tumor Stage Palliative stage
|
including dose, length, regimen and timing if relevant
|
Functioning Fatigue Quality of life Participation Other (primary as defined in the study)
|
Brief description of secondary outcome(s) and p values. including adverse effects, toxicity
|
Amstar score |
|
Mücke Cochrane Database of Systematic Reviews 2015
|
Design: Cochrane review
Funding: None
Databases: Medline, EMBASE, CINAHL, Cochrane register of controlled trials, conference proceedings. Study designs: RCT Setting: Palliative care N included studies: 45 (18 studies on cancer, 5 for methylphenidate in palliative cancer, 2 available for meta-analysis) Search date: April 2014
|
Eligibility criteria: RCT; full reports; fatigue; palliative care; focus on pharmacological treatment (psychostimulants (amphetamines, modafinil, armodafinil, methylphenidate, pemoline), amantadine, corticosteroids (dexamethasone, prednisone, methylprednisolone), donepezil, antidepressants such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs; paroxetine), acetylsalicylic acid, megestrol acetate, alfacalcidol and acetyl-L-carnitine.); primary outcome had to be fatigue (or related terms such as asthenia); diseases requiring palliative care or diseases at an advanced, life-threatening stage. Excluded: primary target of clinical conditions such as depression or anxiety; focus on physiological deficiencies such as lack of haemoglobin, nor did we focus on drugs targeting specific cytokines; studies comparing different types of cancer-modifying treatment and the effect on prognosis and quality of life; studies which did not focus on pharmacological treatment; studies on fatigue related to antineoplastic treatment (e.g. chemotherapy, radiotherapy, surgical intervention). Mean age: NR M:F: NR Tumor types: all Tumor stages: advanced stage Palliative stage: NR No information about group comparability |
Intervention: Methylphenidate, Modafinil 100 to 200 mg/day Other interventions in the review: psychostimulants (amphetamines, modafinil, armodafinil, methylphenidate, pemoline), amantadine, corticosteroids (dexamethasone, prednisone, methylprednisolone), donepezil, antidepressants such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs; paroxetine), acetylsalicylic acid, megestrol acetate, alfacalcidol and acetyl-L-carnitine.
Control: Placebo
|
Meta-analysis of 2 studies showed slightly superior effect of methylphenidate compared to placebo: standardised mean difference (SMD) 0.49, 95%CI 0.15 to 0.83. 2 of 3 other studies using other fatigue outcomes showed a significant difference. Modafinil 2 studies of 704 patients with cancer. One showed a significant interaction between treatment condition (modafinil 200mg/day) and baseline fatigue, where patients with severe baseline fatigue benefited from modafinil and patients with mild or moderate fatigue did not. A recent study demonstrated that both modafinil (100 to 200 mg/day) and placebo led to a clinically significant improvement in FACIT-F scores (Spathis 2014).However, there was no significant difference between placebo and modafinil.
|
|
Systematic review Dropouts: NR Amstar score: 11/11 |
Primary studies
|
I Study ID |
II Method |
III Patient characteristics |
IV Intervention(s) |
V Results primary outcome |
VI Results secondary and all other outcomes |
VII Critical appraisal of study quality |
|
1. Reference |
1. Study design 2. Source of funding/conflicts of interest 3. Setting 4. Sample size 5. Duration of the Study |
1. Eligibility criteria 2. Patient characteristics 3. Group comparability |
1. Intervention(s) 2. Comparator(s) |
1. Effect size primary outcome |
1. Effect size secondary outcome(s) 2. Effect size all other outcomes, endpoints |
1.Level of evidence 2. Dropouts 3. Results critical appraisal |
|
First author Journal Publication year
|
Specify the type of study Trial number Specify the source of funding presence of declaration of interest. Number of centers Countries Setting Randomized Inclusion dates |
Inclusion criteria Exclusion criteria Age Gender (M:F) Tumor Stage Palliative stage p for group comparability.
|
including dose, length, regimen and timing if relevant
Duration of intervention
|
Functioning Fatigue Quality of life Participation Other (primary as defined in the study)
|
Brief description of secondary outcome(s) and p values. including adverse effects, toxicity
|
Classification of intervention studies. Number of dropouts/withdrawals in each group Cochrane Score |
|
Bruera Journal of Clinical Oncology 2013
|
Design: RCT
Funding: Government National Institutes of Health National Institute of Nursing Research Number of centers: 2 Country: US Setting: Outpatient palliative care clinics n=190 Inclusion dates: NR
|
Eligibility criteria: advanced cancer; ESAS fatigue score of 4; MMSE normal score ( 24 of 30); hemoglobin level of 8 g/dL within 2 weeks of enrollment Excluded: history of tachycardia, arrhythmia, uncontrolled hypertension, glaucoma, severe anxiety disorders, major depression, or substance abuse; no current treatment with monoamine oxidase inhibitors, tricyclic antidepressants, clonidine, warfarin, or erythropoietin; pregnant and lactating women Median age: 57.5 (25 to 84) M:F: 62:128 Tumor types: Gastrointestinal, Lung, Breast, Genitourinary, Melanoma, Hematologic, other Tumor stages: advanced stage, at palliative care unit Palliative stage: Symptom oriented palliation No significant differences on baseline characteristics between both groups were found |
Intervention: Methylphenidate 5-mg; orally; up to 4 times daily; Nested allocation to NTI or CTI phone calls four to six times; 2 weeks
14 days Control: Placebo; orally; every 2 hours; up to 4 times daily; Nested allocation to NTI or CTI phone calls four to six times; 2 weeks
|
FACIT-F, median changes at day 8 from baseline: Methylfenidaat: 6.0 IQR 0 to 16.0, Placebo: 7.0, IQR, 0.5 to 12.0,p=0 .87; FACIT-F, median changes at day 15 from baseline: Methylphenidate: 5.5 IQR -1.0 to 11.0, Placebo: 6.0, IQR, 2.0 to 11.0 ,p=0 .69; ESAS-Fatigue, median changes at day 8 from baseline: Methylphenidate: -2.0 IQR -3.0 to 0, Placebo: -2.0, IQR, 0-3 to 0,p=0 .98; ESAS-Fatigue, median changes at day 15 from baseline: Methylphenidate: -2.0 IQR -4.0 to 0, Placebo: -2.0, IQR, -5.0 to 0 ,p=0 .86
|
HADS anxiety, median differences in changes: Methylphenidate: 0.5 IQR -3 to 1, Placebo: -1, IQR, -3 to 1,p=0 .32; HADS depression, median differences in changes: Methylphenidate: 0 IQR -1 to 2, Placebo: -1, IQR, -2.5 to 1,p=0 .08; PSQI, median differences in changes: Methylphenidate: 0 IQR -3 to 1, Placebo: -2, IQR -3 to 1,p=0 .31 The difference in the number of grade 3 adverse events between the MP and PL groups was not statistically significant (40 of 93 patients v 29 of 97 patients, respectively; P .06).
|
RCT Dropouts: Ex: 23, C: 24 Cochrane score 4/7 (downgraded due to unclear randomization and incomplete outcome assessment) |
|
Butler Brain 2007
|
Design: RCT Funding: healthcare industry or other (give name of organization or corporation) National Cancer Institute/Division of Cancer Prevention CCOP Research Base Grant 1 U10CA81851 and Celgene Corporation. Number of centers: 4 Country: US Setting: Cancer center, University medical center n=68 Inclusion dates: NR
|
Elligibility criteria: Aged >=18 years, metastatic brain tumor (histologic confirmation of primary or metastatic cancer), or histologically confirmed primary brain tumor (glioblastoma multiforme, anaplastic astrocytoma, anaplastic oligodendroglioma, anaplastic mixed oligoastrocytoma, low-grade glioma, meningioma, or ependymoma); Karnofsky Performance Scale (KPS) >=70; life expectancy >=3 months; hemoglobin >=10.0, white blood cell count >=1,500, and platelets >=75,000; and planned brain RT (partial or whole brain) >=2500 cGy. Patients may have had previous chemotherapy and/or irradiation to sites other than the brain and were allowed to receive chemotherapy concomitantly with the brain irradiation. Excluded: Serious medical or psychiatric illness that would prevent informed consent, completion of protocol therapy, or completion of QOL questionnaires; history of hypersensitivity to d,l-methylphenidate or d-MPH (Ritalin or generic equivalent); patients with a history of steroid psychosis; patients with a history of or who were currently taking medications for attention-deficit disorder, anxiety disorder, schizophrenia, or substance abuse; patients taking antidepressants for any reason; patients with a family history of or active Tourette’s syndrome; patients with history of or active glaucoma; patients who have received prior brain RT, including stereotactic radiosurgery; patients undergoing craniospinal axis irradiation; patients with hypertension or other cardiovascular disease requiring antihypertensives or other cardiovascular medications; and patients who are pregnant or breast-feeding. Median age: 57.5 (25 to 84) M:F: Ex: 20:14, C: 17:17 Tumor types: Brain tumor (metastatic brain tumor (histologic confirmation of primary or metastatic cancer), or histologically confirmed primary brain tumor (glioblastoma multiforme, anaplastic astrocytoma, anaplastic oligodendroglioma, anaplastic mixed oligoastrocytoma, low-grade glioma, meningioma, or ependymoma);) Tumor stages: NR Palliative stage: NR Patient characteristics are similar for the two groups. |
Intervention: d-MPH 5-mg tablets During RT + 8 weeks Control: Matched placebo
|
FACIT-F fatigue subscale score baseline, the mean (SE) Ex: 34.7 (1.4), C: 33.3 (2.4) (p=0.61); 8 weeks post-RT, the least squares estimated means (SEs) adjusted for patient characteristics, Ex: 33.7 (2.3) C: 35.6 (2.5), (p=0.64); Effect 8 weeks post RT –1.9 (95%CI –9.6 to 5.8). No differences in overall QOL measured by the FACT, brain QOL measured by the subscale score, depression measured by the CESD, and global cognition assessed by the MMSE differed significantly by treatment arm at 8 weeks posttreatment or across the entire follow-up period.
|
NR
|
RCT Dropouts: NR Cochrane score 5/7 downgraded for allocation concealment, incomplete outcome assessment |
|
Hovey Support Care Cancer 2014
|
Design: RCT
Funding: healthcare industry or other (give name of organization or corporation) Sanofi Australia Pty Ltd. Number of centers: 25 Country: Australia Setting: Hospitals (Urban) n=84 Inclusion dates: June 2009 to march 2011
|
Eligibility criteria: metastatic prostate or breast cancer; undergoing outpatient docetaxel-based chemotherapy every 3 weeks at a minimum dose of 50 mg/m2 who had already received at least 2 cycles of docetaxel and were expected to receive at least two further cycles; MDASI fatigue score ≥4/10 during their previous chemotherapy cycle; ‘clinically significant’ fatigue, ≥3 on the Somatic and Psychological Health Report somatic subscale, worsening of fatigue after the commencement of docetaxel chemotherapy; hemoglobin level ≥10 g/dL within 2 weeks of study randomization. Excluded: docetaxel dose reduction to less than 50 mg/m2 before cycle three; history of chronic fatigue; uncontrolled hypertension; known hypersensitivity/ intolerance to modafinil or any of the excipients; pregnancy; a psychological or social condition that did not permit treatment or medical follow-up and/or prohibited compliance with the study protocol; serious concomitant illness that would preclude participation in the study Mean age: Ex: 66.4 (10.6, C: 68.0 (10.7) M:F: 65:18 Tumor types: Prostate or breast cancer Tumor stages: metastatic Palliative stage: Disease directed treatment No information about group comparability
|
Intervention: Modafinil 200 mg/day; for a period of 15 days during each 21-day docetaxel chemotherapy
4 periods of 15 days Control: Placebo
|
The primary endpoint of MDASI fatigue score AUC day 3 – day 10 during TP1 and TP2 was not statistically different between the two treatment arms
|
Grade 3 or 4 AE: Modafinil 17, placebo 4. 1 AE was possibly related to modafinil, 11 to doxecatel, 9 to neither treatment. Nausea and vomiting: modafinil 45.4 %, placebo 25 %. Discontinuation due to AE: modafinil 8 (14.3 %), placebo 4 (14.3 %)). Withdrawal due to AE modafinil: 8, 6 possibly related to modafinil (insomnia, agitation, headache, severe fatigue). Deaths; all placebo (3=prostate cancer)
|
RCT Dropouts: Ex: 14, C: 4; ITT performed Cochrane score 7/7 |
|
Lundorff Palliative Medicine 2009
|
Design: RCT
Funding: NR
Number of centers: 1 Country: Denmark Setting: Department of Palliative care, general hospital n=28 Inclusion dates: April 2005 to July 2007
|
Eligibility criteria: Advanced cancer; Age > 18 years; ESAS tiredness score > 50mm; KPS 40–70%; hemoglobin level >= 6.5 mmol/l; creatinine < 150 mmol/l; total S-calcium < 2.7 mmol/l. Excluded: women who were pregnant or lactating; history of severe anxiety disorders, significant arterial hypertension or untreated tachycardia; CNS metastases; significant hepatic or renal dysfunction; administration of ethinylestradiol, triazolam and monoamine oxidase inhibitors. Median age: 62 (40 to 79) M:F: 16:12 Tumor types: Gastrointestinal, Lung, Breast, Genitourinary, Head/neck Hematologic, other Tumor stages: advanced stage, at palliative care unit Palliative stage: NR There were no statistically significant differences between the two study arms regarding demographics, primary cancer disease and performance status at baseline assessment.
|
Intervention: Modafinil 200mg once; Oral
4 days Control: Placebo
|
ESAS Fatigue, difference between groups - 0.857 (2.953), favouring modafinil,p=0.111
Finger Tapping Test (FTT) with the dominant hand and TMT were statistically significantly improved on modafinil treatment compared with placebo (P values. 0.006 and 0.042, respectively). ESAS difference between groups (negative favouring modafinil): Pain -0.071 (2.035), p=0.863; Fatigue - 0.857 (2.953), p=0.111; Nausea -0.286 (0.854), p=0.138; Depression - 1.071 (1.538), p=<0.001; Anxiety 0.250 (2.012), p=0.672; Drowsiness -1.357 (3.423), p=0.038; Shortness of breath - 0.571 (2.098), p=0.089; Appetite -0.607 (3.071), p=0.398; Feeling of well-being - 1.214 (3.489), p=0.069; Constipation 0.037 (2.139), p=0.874 |
ESAS Depression and drowsiness were statistically significantly improved on modafinil treatment compared with placebo (P values. 0.001 and 0.038, respectively). The frequency and intensity of side effects were similar on both treatments, and there were no statistically significant differences.
|
Cross-over RCT Dropouts: Ex: 2 Cochrane score 7/7 |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 09-05-2019
Laatst geautoriseerd : 09-05-2019
Geplande herbeoordeling :
Actualisatie
Deze richtlijn is goedgekeurd op 9 mei 2019. IKNL en PAZORI bewaken samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze (modules van de) richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. De geldigheidstermijn van de richtlijn is maximaal 5 jaar na vaststelling. Indien de richtlijn dan nog actueel wordt bevonden, wordt de geldigheidsduur van de richtlijn verlengd.
Houderschap richtlijn
De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.
Juridische betekenis van richtlijnen
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende zorgverlener.
Algemene gegevens
De Beroepsvereniging professionals in sociaal werk (BPSW) heeft gemandateerd deelgenomen aan de klankbordgroep, maar heeft afgezien van de mogelijkheid de richtlijn te autoriseren. BPSW geeft aan dat zij de psychosociale ondersteuning door de medisch maatschappelijk werker op het snijvlak van leef- en systeemwereld niet voldoende aan bod vindt komen in de richtlijn. Aan BPSW is gevraagd samen na te denken over het verder toelichten van de ondersteunende rol van de maatschappelijk werker tijdens de implementatie van de richtlijn.
Financiering
Deze richtlijn c.q. module is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de richtlijn c.q. module is niet beïnvloed door de financierende instantie.
Een richtlijn is een kwaliteitsstandaard. Een kwaliteitsstandaard beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een kwaliteitsstandaard in het Register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de kwaliteitsstandaard beschreven zorg verzekerde zorg is.
Procesbegeleiding
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.
IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.
IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence-based richtlijnen voor de oncologische en palliatieve zorg tot een van haar primaire taken. IKNL werkt hierbij conform de daarvoor geldende (inter)nationale kwaliteitscriteria. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen.
Doel en doelgroep
Doel
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek en consensus. De richtlijn Vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met kanker tijdens de verschillende stadia van de palliatieve fase en beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase zoals huisartsen, medisch specialisten (o.a. internist-oncologen, radiotherapeuten, revalidatieartsen), specialisten ouderengeneeskunde, apothekers, verzorgenden, verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, physician assistants, praktijkondersteuners huisarts, diëtisten, ergotherapeuten, fysiotherapeuten, psychologen, maatschappelijk werkers, geestelijk verzorgers en vaktherapeuten. Voor verzorgenden is een vertaling van de richtlijn opgenomen in de signaleringskaart Vermoeidheid binnen de set ‘Signalering in de palliatieve fase’.
Samenstelling werkgroep
Alle werkgroepleden en klankbordleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines.
Het patiëntenperspectief is vertegenwoordigd door een patiëntvertegenwoordiger vanuit de Prostaatkankerstichting en twee patiëntvertegenwoordigers vanuit de Borstkanker Vereniging Nederland. Bij de uitvoer van het literatuuronderzoek is een epidemioloog betrokken.
|
Naam |
Rol |
Functie |
Vereniging |
|
Werkgroepleden |
|||
|
mw. prof. dr. C.C.D. van der Rijt |
voorzitter |
internist-oncoloog |
NIV |
|
Prof. dr. J.P van den Berg |
lid |
revalidatiearts |
VRA |
|
mw. drs. G. Hartvelt-Faber |
lid |
huisarts |
NHG |
|
Prof. dr. J.A. Knoop |
lid |
klinisch psycholoog |
NVPO |
|
H.T.H.J. Niekus |
lid |
patiëntvertegenwoordiger |
Prostaatkanker-stichting |
|
mw. dr. M.E.W.J. Peters |
lid |
verpleegkundig expert |
V&VN |
|
dr. J. de Raaf (t/m juni 2017) |
lid |
internist-oncoloog i.o. |
Palliactief |
|
mw. A. Terpstra |
lid |
patiëntvertegenwoordiger |
BVN |
|
mw. M. Verseveld (MSc) |
lid |
oncologiefysiotherapeut en
|
KNGF en de NVFL
|
|
drs. M. van der Vorst (deelname vanaf juli 2017) |
lid |
internist-oncoloog |
Palliactief |
|
mw. M. Wals |
lid |
patiëntvertegenwoordiger |
BVN |
|
Klankbordleden |
|
|
|
|
mw. M. Bolt |
|
ergotherapeut |
Ergotherapie Nederland |
|
mw. K. Duin |
|
diëtist |
|
|
mw. dr. K. Landsbergen |
|
hoofddocent Maatschappelijk Werk en Dienstverlening/ Onderzoeker Lectoraat Organisatie van Zorg en Dienstverlening |
BPSW |
|
Ondersteuning |
|||
|
mw. N.N. Reitsma (MSc) |
adviseur (richtlijnen) palliatieve zorg |
IKNL |
|
|
mw. S. Janssen-van Dijk |
secretaresse |
KNL |
|
|
mw. dr. O.L. van der Hel |
literatuuronderzoeker |
IKNL |
|
|
dr. W. Jacobs |
literatuuronderzoeker/epidemioloog |
The Health Scientist |
|
Belangenverklaringen
Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke en beroepsverenigingen.
Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling' zoals vastgesteld door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld. De bevindingen zijn schriftelijk vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via info@iknl.nl.
Inbreng patiëntenperspectief
De Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties is gevraagd haar leden aan te schrijven voor het afvaardigen van patiëntenvertegenwoordigers voor deelname aan de richtlijnwerkgroep. Drie patiëntvertegenwoordigers namen zitting in de richtlijnwerkgroep, een patiëntvertegenwoordiger vanuit de Prostaatkankerstichting vanaf de start van de revisie van de richtlijn en twee patiëntvertegenwoordigers vanuit de Borstkanker Vereniging Nederland vanaf het bespreken van de conceptteksten ter voorbereiding van de commentaarfase. De input van patiëntvertegenwoordigers is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt.
Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt meegenomen:
- Bij aanvang van het richtlijntraject heeft de patiëntvertegenwoordiger namens de Prostaatkankerstichting knelpunten aangeleverd. De Borstkanker Vereniging Nederland heeft haar panel van patiënten aangeschreven om knelpunten te inventariseren. Deze knelpunten zijn meegenomen in de patiëntenversie van de knelpuntenenquête
- Via de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties is een enquête uitgezet onder de haar leden voor het inventariseren van de knelpunten.
- De patiëntvertegenwoordiger(s) waren zo mogelijk aanwezig bij de vergaderingen van de richtlijnwerkgroep.
- De patiëntvertegenwoordigers hebben de conceptteksten beoordeeld om het patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.
- De Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties en de Patiëntenfederatie Nederland zijn geconsulteerd in de externe commentaarronde.
De Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties en de Patiëntenfederatie Nederland hebben ingestemd met de inhoud van de richtlijn. Patiënteninformatie wordt opgesteld en gepubliceerd op de daarvoor relevante sites.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.
Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan.
Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL samen met de richtlijnwerkgroep een implementatieplan op.
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme. Informatie hierover is te vinden op http://www.iknl.nl/.
Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor de verschillende disciplines.
Het plan wordt binnenkort toegevoegd aan de richtlijn.
Werkwijze
De richtlijnteksten die gebaseerd zijn op uitgangsvragen, zijn opgebouwd volgens het volgende vaste stramien: uitgangsvraag en aanbevelingen, literatuur, conclusies, overwegingen en referenties. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.
De uitgangsvragen zijn óf evidence-based (via de GRADE-methodiek) óf consensus-based (zonder systematisch literatuuronderzoek) uitgewerkt.
De GRADE-methodiek
Selectie
Naast de selectie van studies op relevantie werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:
- Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's)
- Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's)
Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.
Critical appraisal
De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT's starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosis-respons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 1).
Tabel 1. GRADE-methodiek voor het graderen van bewijs
|
Quality of evidence |
Study design |
Lower if * |
Higher if * |
|
High (4) |
Randomized trial |
Study limitations -1 Serious -2 Very serious Inconsistency -1 Serious -2 Very serious Indirectness -1 Serious -2 Very serious Imprecision -1 Serious -2 Very serious Publication bias -1 Likely -2 Very likely |
Large effect + 1 Large + 2 Very large Dose response + 1 Evidence of a gradient All plausible confounding + 1 Would reduce a demonstrated effect, or + 1 Would suggest a spurious effect when results show no effect |
|
Moderate (3) |
|
||
|
Low (2)
|
Observational study |
||
|
Very low (1) |
|
Algehele kwaliteit van bewijs
Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt, is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn.
Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs. Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten zijn er twee opties:
- De uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs;
- De uitkomstmaten in dezelfde richting wijzen (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen de algehele kwaliteit van bewijs.
Tabel 2. Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat
|
Kwaliteit van bewijs |
Interpretatie |
Formulering conclusie |
|
Hoog |
Er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect. |
Er is bewijs van hoge kwaliteit dat...
(Referenties) |
|
Matig |
Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt. |
Er is bewijs van matige kwaliteit dat...
(Referenties) |
|
Laag |
Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect. |
Er is bewijs van lage kwaliteit dat....
(Referenties) |
|
Zeer laag |
Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect. |
Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat....
(Referenties) |
|
Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag |
||
Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen’
Naast de evidence uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.
Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling
Bij het schrijven van de overwegingen zijn onderstaande zaken in acht genomen.
1. Kwaliteit van het bewijs
Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
2. Balans van gewenste en ongewenste effecten
Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting:
- Bespreken effectiviteit in relatie tot bijwerkingen en complicaties in het licht van de kwaliteit van bewijs, de precisie van de effectgrootte en minimaal klinisch relevant geacht voordeel.
- Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie.
- Aanwezigheid van comorbiditeit.
- Klinisch niet relevantie van het effect.
3. Patiëntenperspectief
Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
4. Professioneel perspectief
Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.
Toelichting:
- Kennis en ervaring met technieken/therapieën.
- Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie.
- Verwachte tijdbesparing.
- Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie.
N.B.: de hierna volgende factoren (5, 6 en 7) alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen! Een positief geformuleerde aanbeveling is een aanbeveling waarbij een bepaalde interventie wel ‘dient’ plaats te vinden (sterk) of wel ‘kan worden overwogen’ (zwak/conditioneel). Als dat daarentegen juist niet het geval is, is sprake van een negatief geformuleerde aanbeveling.
5. Middelenbeslag
Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling.
6. Organisatie van zorg
Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting:
- De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen.
- De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden/grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces/infrastructuur voor implementatie.
- Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan.
7. Maatschappelijk perspectief
(Juridische overwegingen/ethische overwegingen/industriële belangen/vergoeding door verzekeraars/politieke en strategische consequenties)
Hoe groter de onzekerheid hierover is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.
Toelichting:
- Indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling mogelijk de voorkeur hebben.
Methode voor het formuleren van aanbevelingen
GRADE kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionele (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin – voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten.
Formulering:
- Sterke aanbevelingen: Doe/geef etc. (of er dient…. te worden gegeven/gedaan)
- Zwakke/conditionele aanbevelingen: Overweeg….. te geven/te doen.
Consensus-based methodiek
Naast de evidence-based uitwerking (GRADE) zijn er ook uitgangsvragen via de consensus-based methodiek uitgewerkt. Hierbij zijn de richtlijnteksten ook gebaseerd op evidence, maar is er geen systematisch literatuuronderzoek gedaan en zijn de gevonden studies niet methodologisch beoordeeld.