Pijn is een belangrijk non-motorisch fenomeen en aanwezig bij 40 tot 95% van de patiënten (Buhmann, 2017). Ook in een grote studie van bijna 2000 patiënten in het relatieve begin van de ziekte werd pijn door 85% van de patiënten aangegeven (Silverdale, 2018). Pijn kan worden veroorzaakt door de ziekte van Parkinson maar kan natuurlijk ook het gevolg zijn van co-morbiditeit. Er kan ook een combinatie van beide zijn.

Aangezien pijn een grote invloed heeft op de kwaliteit van leven en het sterk interfereert met het dagelijks functioneren, is het van belang om hier navraag naar te doen om pijnklachten in een vroeg stadium te herkennen en adequaat te behandelen. Uit de studie van Buhmann (2017) bleek dat de orthopeed en huisarts het meest betrokken zijn bij behandeling van pijn. De rol van pijnteam en neuroloog zijn gering, respectievelijk 10 en 3%. Als klachten samenhangen met on- en off fase kunnen pijnklachten vaak medicamenteus worden behandeld door het beter instellen van de parkinsonmedicatie. Recentelijk werden in andere patiëntpopulaties effectieve, non-farmacologische pijninterventies beschreven. Daarmee rijst de vraag of deze non-farmacologische interventies, zoals cognitieve gedragstherapie of beweeginterventies, ook effectief zijn in het reduceren van pijn bij patiënten met de ziekte van Parkinson. In deze richtlijnmodule zal de effectiviteit van verschillende pijninterventies, zowel medicamenteus als niet-medicamenteus, bij patiënten met de ziekte van Parkinson systematisch worden uitgewerkt.

Herkenning pijn

Oxycodon/nalolon

Safinamide

Rotigotine

Botulinetoxine injecties

Ai chi training

Mindfulness

Nordic walking traning

Beschrijving studies

Oxycodon/naoxlon verlengde afgifte versus placebo

Het effect van lage-dosering oxycodon/naloxon met langzame afgifte (OXN PR) (start dosis 5/2,5 mg) op het reduceren van pijn in patiënten met de ziekte van Parkinson werd onderzocht in één RCT (Trenkwalder, 2015). Trenkwalder (2015) includeerde patiënten met de ziekte van Parkinson (≥ 25 jaar) met een Hoehn and Yahr Stadiëring II-IV een 24-uurs pijnscore van ≥ 6 op een 11-punts Nummeric Rating Scale (NRS), zeven dagen voorafgaand aan randomisatie, en ernstige pijnsensitisatie op tenminste één van de Chaudhuri Scharpira pijn domeinen (ook bekend als King’s Parkinson’s Disease Pain). Patiënten werden gerandomiseerd verdeeld over OXN PR-groep (n=93) of placebogroep (n=109). Zowel de onderzoekers als de patiënten hadden geen kennis van de groepsallocatie (dubbelblind onderzoek). De voor de werkgroep relevante uitkomstmaat was de gemiddelde 24-uurs pijnreductie, gemeten op een 11-punts NRS (0=geen pijn; 10=meest erge pijn die u kun voorstellen), gerapporteerd in een meetdagboekje.

Resultaten

Afname in gemiddelde 24-uurs pijnintensiteit

De gemiddelde afname van de 24-uurs pijnintensiteit op 16 weken na behandeling verschilde niet tussen de OXN NPR groep en de placebogroep. De gemiddelde verschilscore (mean difference, MD) voor 24-uurs pijnintensiteit tussen beide groepen op 16 weken was MD= -0,6 (95%BI -1,3 tot 0,0; p=0,058), geen statistisch significant verschil tussen beide groepen.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat afname in pijnintensiteit is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht is LAAG.

Safinamide versus placebo

Het effect van safinamide voor het reduceren van chronische pijn in patiënten met de ziekte van Parkinson is onderzocht in één placebo-gecontroleerde RCT. Cattaneo (2018) includeerde patiënten met de ziekte van Parkinson die werden behandeld met tri-tetracyclics, MAO-B inhibitoren, serotonine-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), opioïde, neuroleptica, barbituraten of fenothiazines. Patiënten met selectieve serotonine reuptake inhibitoren (SSRI’s) konden alleen meedoen wanneer zij de laagste therapeutische dosering kregen, en deze dosering stabiel bleef over het gehele onderzoek. De primaire uitkomstmaat was het aantal patiënten zonder aanvullende pijninterventie aan het eind van de studieperiode. Pijninterventies waaronder analgetica, anti-infectiemedicatie, antireumamedicatie, dermale producten voor spier- en/of gewrichtspijn.

Resultaten

Aantal patiënten met aanvullende pijnbehandeling

Het percentage patiënten dat geen aanvullende pijnbehandeling nodig heeft was hoger in de groep patiënten behandeld met safinamide (61,1%; n=110/180) vergeleken met placebo (50,9%; n=89/175) (p=0,0478). Patiënten behandeld met safinamide hadden minder aanvullende pijnbehandeling nodig dan patiënten behandeld met placebo, gemiddelde verschil in afname pijnbehandeling was 10,2% tussen beide groepen (95%BI 8,9 tot 40,3; p=0,005).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat percentage patiënten met aanvullende pijnbehandeling is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht is LAAG.

Botuline toxine versus placebo

Het effect van botulinetoxine voor de behandeling van pijn als gevolg van dystonie van de voet werd onderzocht in twee RCT’s (Bruno, 2018; Rieu, 2018). Bruno (2018) includeerde patiënten (≥ 30 jaar) met idiopathische parkinson, met een Hoehn and Yahr-score: III-V, pijnlijke benen gerelateerd aan dystonie, die niet reageren op parkinsonmedicatie. Patiënten werden geëxludeerd wanneer zij niet reageerden op botulinetoxine. Patiënten werden gerandomiseerd verdeeld in twee groepen. De ene groep kreeg botulinetoxine injecties en de andere groep placebo-injecties. De primaire uitkomst was globale pijn, gemeten op een Nummeric Rating Scale, geëvalueerd 4 weken na start behandeling. De voor de werkgroep relevante meegenomen uitkomstmaten waren het verschil in pijnscore op 4 weken na behandeling en verschil in pijnscore op 12 weken na behandeling. In de studie van Rieu (2018) werden in totaal 45 patiënten met de ziekte van Parkinson en pijnklachten aan de voet als gevolg van dystonie gerandomiseerd verdeeld over drie groepen. Groep 1 kreeg Botulinetoxine in de flexor digitorum brevis en placebo in de flexor digitorum longus (n=16), groep 2 kreeg botulinetoxine in de flexor digitorum longus en placebo in de flexor digitorum brevis (n=16) en groep 3 kreeg twee placebo injecties (n=15). Patiënten kregen tweemaal de injecties met een interval van drie maanden. De voor de werkgroep relevante primaire uitkomstmaat was dystonie-gerelateerde pijnintensiteit (gemeten met een Visual-Analogue Scale, VAS) op zes weken na start behandeling en kwaliteit van leven (gemeten op de PDQ-39).

Resultaten

Afname in dystonie-gerelateerde pijn (4 weken)

Het effect van de Botuline toxine op de pijnreductie van dystonie-gerelateerde pijn op zes weken na de behandeling is gemeten met een NRS schaal, en onderzocht in één RCT (Bruno, 2018). De gemiddelde afname in dystonie-gerelateerde pijnintensiteit was -1,75 punten in de botulinetoxinegroep (range: -3 tot 7; p=0,033) en -1,17 punten in de placebogroep (range: -4 tot 5; p=0,17). Hoewel de botulinetoxinegroep een significante afname in dystonie-gerelateerde pijn liet zien, was er geen significant interventie-effect tussen beide groepen (p=0,70).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat afname in dystonie-gerelateerde pijn op vier weken is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (observer bias) en met één niveau gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht is laag.

Afname in dystonie-gerelateerde pijn (6 weken)

In de studie van Rieu (2018) werd de intensiteit van dystonie-gerelateerde pijn gemeten met een VAS-schaal en bepaald op zes weken na behandeling. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden tussen beide groepen, behandeld met botulinetoxine- versus placebo-injecties (p>0,05).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat afname in dystonie-gerelateerde pijn op zes weken is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (observer bias) en met één niveau gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht is LAAG.

Afname in dystonie-gerelateerde pijn (12 weken)

Het effect van de botulinetoxine op de pijnreductie van dystonie-gerelateerde pijn op twaalf weken na de behandeling is gemeten met een NRS en VAS-schaal en onderzocht in één RCT (Bruno, 2018). De gemiddelde afname in dystonie-gerelateerde pijnintensiteit op de NRS schaal was -0,87 punten in de botulinetoxinegroep (p=0,35) en -0,79 punten in de placebogroep (p=0,32); geen statistisch, significant verschil tussen beide groepen (p=0,88). Ook de VAS-schaal liet geen statistisch significant verschil zien in verandering van pijnintensiteit tussen beide groep (botulinetoxine: 7,63mm; placebo: 6,33mm) (p=0,85).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat afname in dystonie-gerelateerde pijn op 12 weken is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (observer bias) en met één niveau gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht is laag.

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven werd gemeten met de PDQ-39 op zes weken na injecties met botulinetoxine of placebo en onderzocht in de studie van Rieu (2018). Statistisch was er geen significant verschil in kwaliteit van leven tussen patiënten die werden behandeld met botulinetoxine (n=32) of placebo (n=16) (p>0,05).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (observer bias) en met één niveau gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht is laag.

Rotigotine versus placebo

Het effect van rotigotine op de behandeling van pijn bij patiënten met de ziekte van Parkinson is onderzocht in één RCT (Rascol, 2016). Volwassen patiënten (≥ 18 jaar) met idiopathische parkinson kwamen in aanmerking wanneer zij een stabiele dosering levodopa kregen voorschreven (≥ 200 mg/dag) voor tenminste 21 dagen voor de start van de studie. Patiënten werden geselecteerd op basis van het hebben van chronische pijnklachten gerelateerd aan parkinson (dystonie, musculoskeletaal, neuropathisch of andere pijn welke wordt verergerd door de parkinson), een afkapwaarde van 4 punten op een 11-punts Likertschaal werd gedefinieerd als het hebben van pijnklachten. In totaal werden 68 patiënten gerandomiseerd verdeeld over de rotigotinegroep (n=35) en de placebogroep (n=33). De primaire uitkomstmaat, relevant voor de werkgroep, was de verandering in pijnintensiteit over de afgelopen zeven dagen, gemeten op een 11-punts Likertschaal op 12 weken follow-up.

Resultaten

Afname pijnintensiteit op twaalf weken

Op twaalf weken follow-up was de afname in pijnintensiteit MD= -2,8 (SD=1,98) punten in de rotigotinegroep en MD= -2,2 (SD=2,78) in de placebogroep. Er werd geen significante verbetering gevonden in de gemiddelde pijnscore, ervaren in de laatste zeven dagen, tussen de groep patiënten behandeld met rotigotine of placebo (Least-square mean= -0,76; 95%BI -1,87 tot 0,34; p=0,172).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht is laag.

Aquatic ai chi versus Land ai chi

Het effect van ai chi training in het water (aqua) ten opzicht van ai chi training op het droge (land) in de behandeling van pijn bij patiënten met de ziekte van Parkinson is onderzocht in een single-geblindeerde RCT. Pérez (2017) includeerde 30 patiënten gediagnosticeerd met de ziekte van Parkinson, ouder dan 40 jaar, in de off-fase, een Hoehn and Yahr-scale ziektestadium I-III en een Mini Mental State Examination score ≥ 24. In totaal werden 30 patiënten gerandomiseerd verdeeld over de aqua ai chi groep (n=15) en de land ai chi groep (n=15). Beide groepen kregen twee maal per week de training, met een duur van 45 minuten, voor een periode van 10 weken (totaal 20 sessies). Pre- en postmetingen vonden plaats bij aanvang van de studie en na de laatste trainingssessie op 10 weken na aanvang van de studie. Tevens werden beide groepen onderzocht op één maand na de laatste trainingssessie om de lange-termijn effecten van de training te onderzoeken (14 weken na aanvang studie). De voor de uitgangsvraag relevante, primaire uitkomst was pijn welke was gemeten op een VAS-schaal, waarbij 0 geen pijn indiceert en 10 de meest erge pijn die men zich kan voorstellen.

Resultaten

Pijnintensiteit

De resultaten in de studie van Pérez (2017) laten zien dat de afname in gemiddelde VAS-score groter is in de groep patiënten die ai chi training kregen in het water dan de groep die ai chi training kreeg op het land (F(1,3; 36,86)=8,7; p=0,005; eta²=0,233), statistisch significant ten faveure van aqua groep.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (geen blindering van patiënten mogelijk, observer bias) en met één niveau gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht is zeer laag.

Mindfulness- versus standaardtraining

Pickut (2015) onderzocht het effect van mindfulnesstraining versus standaard zorg op de reductie van pijn bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Pickut (2015) includeerde 30 patiënten met de ziekte van Parkinson (volgens UK Brain Bank Criteria), met een Hoehn Yahr stadium I-III, een Montreal Cognitive Assessment Test-score ≥ 26, met goed ingestelde parkinsonmedicatie zonder eerdere ervaring met mindfulness training. In totaal werden 30 patiënten gerandomiseerd verdeeld over twee groepen, de ene groep kreeg een mindfulness training, één sessie per week met een tijdsduur van 2,5 uur per sessie, voor een periode van acht aaneengesloten weken. De training beoogde om componenten van mindfulness te integreren in het dagelijks leven. Om de integratie verder te ondersteunen, kregen deelnemers audiorecorders mee waarop mindfulness oefeningen konden worden beluisterd (duur van 45 minuten). Beide groepen kregen standaardzorg en de patiënten in de controle groep kregen dezelfde training twee maanden na afronding van de studie. De mindfulness training richtte zich op het reduceren van pijnklachten. De voor de uitgangsvraag relevante uitkomst meegenomen in de studie van Pickut (2015) was pijn welke was gemeten met behulp van de sub-schaal ‘lichamelijk ongemak’ op de PDQ-39. Deze sub-schaal bestaat uit drie items waarin wordt gevraagd naar de aanwezigheid van pijnlijke krampen, pijnlijke gewrichten of pijn in andere delen van het lichaam en onplezierig warm of koud hebben gevoeld. Hierbij wordt de patiënt gevraagd om per item te scoren (0= nooit, 1= zelden, 2= soms, 3= vaak, 4= altijd), waarbij een hoger gemiddelde score meer lichamelijke discomfort reflecteert.

Resultaten

Pijnintensiteit

In de studie van Pickut (2015) werd een niet-significant interactie effect gevonden, welke een toename van pijn met 0,79 punten (10,53%) liet zien in de mindfulness training groep (n=14) en een lichte afname van pijn met 0,69 punten (8,63%) in de standaardzorg groep, geen statistisch significant verschil tussen beide groepen (F(1; 25)=3,50; p=0,07).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (geen blindering van patiënten mogelijk, observer bias) en met één niveau gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht is zeer laag.

Nordic walking versus flexibiliteits- en ontspanningsoefeningen versus wandeltraining

Reuter (2011) onderzocht de effectiviteit van drie verschillende interventies op multipele uitkomsten in patiënten met de ziekte van Parkinson. In totaal werden 90 patiënten geïncludeerd in de studie en gerandomiseerd verdeeld over drie interventiegroepen: I) flexibiliteit en ontspanningsgroep (n=30), II) wandelgroep (n=30) en III) nordic walking groep (n=30). Alle groepen kregen drie sessies per week, de duur van één sessie was 70 minuten voor een periode van zes maanden. In de Nordic walking groep was één sessie per week gericht op de techniek van het Nordic walken en de andere sessie gericht op het uithoudingsvermogen, in de wandelgroep kregen mensen instructies over optimale wandeltechniek en alle sessies stonden in het teken van duuruithoudingsvermogen en de flexibiliteits- en ontspanningsoefeningen vonden plaats in de sportschool. De voor de uitgangsvraag relevante, uitkomst was pijn welke was gemeten op een VAS-schaal, waarbij 0 geen pijn indiceert en 10 de meest erge pijn die men zich kan voorstellen. De VAS-schaal werd gebruikt om de ernst van pijnklachten in de verschillende delen van het lichaam te beoordelen (nek, armen, handen, rug, SI-gewricht, heupen, knieën, voeten en tenen).

Resultaten

Pijnintensiteit

Reuter (2011) vond geen statistisch significant verschil gevonden tussen de groepen in afname van pijnintensiteit in nek, heup en het SI-gewricht. De afname van pijnintensiteit in rug (F(2; 59)=10,25; p<0,001), handen (F(2; 35)=12,44; p<0,001) en benen (F(2, 29)=7.93; p< 0,002) was groter in de wandel en nordic walking groep in vergelijking met de flexibiliteits- en ontspanningsgroep.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (geen blindering van patiënten mogelijk, observer bias) en het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht is zeer laag.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat zijn effectieve interventies om pijnklachten te verminderen bij patiënten met de ziekte van Parkinson?

P: patiënten met de ziekte van Parkinson met pijnklachten;

I: pijnmanagement interventies, medicamenteuze interventies (duloxetine, oxycodon), cognitieve gedragstherapie (CGT), cognitieve therapie, beweeginterventies, educatie;

C: reguliere zorg, placebo-interventie;

O: pijnintensiteit, Pijnreductie, dagelijks functioneren, kwaliteit van leven.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 01 augustus 2018 met relevante zoektermen gezocht naar studies die interventies beschrijven voor pijnreductie bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Zowel medicamenteuze als niet-medicamenteuze interventies werden meegenomen in de literatuurzoekactie. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 309 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: Studiedesign RCT’s of ander primair vergelijkend onderzoek, gepubliceerd na 2009, beschrijving van minimaal één van bovengenoemde uitkomstmaten, beschreven in het Engels of in het Nederlands. Op basis van titel en abstract werden onafhankelijk, door twee beoordelaars in eerste instantie 39 studies geselecteerd voor full-tekst selectie. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 31 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 8 studies definitief geselecteerd. In totaal zijn negen onderzoeken zijn opgenomen in de systematische literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.