Risico op opvlamming van ziekte

Onderhoudsmedicatie bij de ZvC

Risico op opvlamming van ziekte

De ZvC begint veelal op jeugdige leeftijd en wordt gekarakteriseerd door onvoorspelbare fases van activiteit en remissie. Verschillende studies betreffende het ‘natuurlijk’ ziektebeloop zijn beschikbaar, waarbij de prognose meestentijds is afgemeten aan aantal operaties en mortaliteit. (Cooke, 1980; Trnka, 1982; Farmer, 1985; Harper, 1987; Nordgren, 1994), waarbij slechts 2 studies het beloop na 20 jaar melden (Cooke, 1980; Harper, 1987). Dit betreft derhalve rapportage ver voor de huidige medicamenteuze therapieën. Van recenter datum is een Franse studie die een cohort van 273 ZvC-patiënten met langdurig beloop beschrijft (Etienney, 2004).

Waar remissie inductie therapie bij de meeste patiënten wel lukt, is het vaak zeer lastig ook op langere termijn de ziekte rustig te houden. Er is grote behoefte aan effectieve en veilige onderhoudsbehandeling bij de ZvC. Het is lastig gebleken om een juiste inschatting te maken van de exacte frequentie van opvlamming. Schattingen lopen uiteen van 30% tot 60% in de eerste 12 maanden, en 40% tot 70% het tweede jaar (Munkholm, 1992; Faubion, 2001; Schwartz, 2002; Wolters, 2006). In een populatiestudie in de regio van Kopenhagen is het ziektebeloop sinds diagnose bestudeerd tussen 1962 en 1987 (Munkholm, 1992). Hier bleek in een cohort van 373 patiënten dat er bij 30% van patiënten sprake was van ernstige ziekteactiviteit, 15% matig ernstige activiteit en 55% van patiënten bleek in remissie. De waarschijnlijkheid van opvlamming gedurende de eerste drie jaar correleerde goed met de frequentie van opvlammingen in de daaropvolgende jaren. Ongeveer 70% tot 80% van patiënten met actieve ziekte het jaar na diagnose, leed aan actieve ziekte in daaropvolgende jaren. Andersom bleek van 80% van de patiënten met een ziektevrij jaar na diagnose de prognose uitstekend, zonder enige ziekteactiviteit in daaropvolgende jaren. Andere duidelijke voorspellende factoren bleken niet aanwezig. Wel werd er een trend gezien dat de ZvC na verloop van jaren uitdooft. 

Franse studies betreffende retrospectieve analyse van het ziektebeloop bij 2002 patiënten met de ZvC (Cosnes, 2002) en bij 273 patiënten uit een verwijskliniek waarvan de ziekte voor 1978 was vastgesteld (Etienney, 2004) toonden dat het fenotype van de ZvC verandert van chronisch-inflammatoire (luminale) ziekte naar een meer stenotisch en penetrerend type van ziekte en bovendien niet neigt tot “uitdoven” over de jaren heen.

In een populatiestudie uit Olmsted Country, Minnesota, is gekeken naar het klinisch beloop van 173 patiënten die tussen 1970 en 1993 werden gediagnostiseerd (Faubion, 2001). In totaal 74 van de 173 patiënten werden behandeld met corticosteroïden. Hiervan kwam in het verdere beloop 32% in remissie (gedeeltelijk of geheel) zonder corticosteroïden, 28% bleken corticosteroïd afhankelijk en 38% was geopereerd (Faubion, 2001). In dezelfde populatiestudie werd bij uiteindelijk 50% van de langdurig vervolgde ZvC-patiënten een fistel vastgesteld (perianaal, 21% na 10 jaar en 26% na 20 jaar), die bij meer dan 80% had geleid tot operatie (Schwartz, 2002).

In een 5-jarig interval cohort van 80 ZvC-patiënten bleek 75% van de patiënten een corticosteroïdenkuur te hebben gebruikt voor opvlamming van ziekte, waarvan 24% corticosteroïd-afhankelijk was na 1 jaar en 35% een chirurgische ingreep moest ondergaan (Ho, 2006), data die overeen komen met Italiaanse bevindingen in 77 ZvC-patiënten (Papi, 2007).

In een goed gedefinieerd, prospectief cohort uit verschillende Europese landen bestaande uit 358 patiënten bleek in 10 jaar tijd bij 73% (n=262) de ZvC minimaal eenmaal op te vlammen, terwijl 32% (n=113) een operatie onderging. Fenotype bij diagnose bleek voorspellend voor beloop, waarbij proximale (bovenste tractus digestivus) ziekte vaak opvlamde, en colonziekte minder vaak werd geopereerd (Wolters, 2006).

Een klinisch zeer relevante vraag is dan ook of een opvlamming bij de ZvC kan worden voorspeld. Wanneer resultaten van verschillende prospectieve studies werden gecombineerd, blijken er 4 voorspellende factoren belangrijk voor een risico van een heropvlamming binnen 6 maanden: 1) leeftijd (jonger dan 25 jaar) 2) ziektevrij interval groter dan 6 maanden na laatste opvlamming 3) het aantal jaren na het vaststellen van de diagnose en 4) colon lokalisatie (Sahmoud, 1995). Roken is duidelijk geassocieerd met hogere frequentie van opvlamming, meer gebruik van immunosuppressiva en frequentere chirurgie, met name bij jonge vrouwen (Cosnes, 1996).

Onderhoudsmedicatie bij de ZvC

Aminosalicylaten

Er is controverse over de rol van aminosalicylaten als onderhoudsbehandeling bij de ZvC. Mesalazine en sulfasalazine preparaten zijn van oudsher toegediend bij de behandeling van de ZvC. De werkzaamheid van beide middelen bij de ZvC is echter gering en van beperkte klinische waarde. Alhoewel er in een meta-analyse een significante reductie in CDAI-hoogte werd geconstateerd in ZvC-patiënten met actieve ileocoecale ziekte na 16 weken behandeling met 4gr mesalazine, was dit slechts 18 punten ten opzichte van placebo (263 versus 245, p=0.04) en dus klinisch geheel onbelangrijk (Hanauer, 2004). Lagere doseringen van mesalazine hebben nog minder effect en worden dus niet aangeraden te gebruiken.  5-ASA heeft derhalve een zeer beperkte tot geen rol in de onderhoudsbehandeling van de ZvC, zoals kan worden samengevat uit meta-analyses van trials na remissie-inductie dmv chirurgie (Cottone, 2000) waarin een uitgebreide multicenter studie in 318 postoperatieve patiënten (Lochs, 2000). Slechts bij geïsoleerde ziekte van het terminale ileum met status na ileocoecaal resectie is van hoog gedoseerde mesalazine met release in het ileum (4g dd als microgranules) enig effect te verwachten (NNT = 8). Ook genoemde vergelijkende studies kunnen geen consistent effect aantonen (Hanauer, 2004; Ardizzone, 2004). Bij patiënten met remissie inductie door middel van medicamenten (corticosteroïden) heeft 5-ASA als onderhoudstherapie evenmin een rol, zo wordt in meta-analyse duidelijk gemaakt (Akobeng, 2005).

Corticosteroïden

Systemische (klassieke) corticosteroïden

Een meta-analyse van corticosteroïden als onderhoudsmedicatie bij de ZvC betreffende 368 patiënten en 386 controles uit 3 placebogecontroleerde studies (waaronder NCCDS en ECCDS), vond geen verschil na 6, 12 of 24 maanden behandeling. Alhoewel de populaties heterogeen waren, onder anderen met betrekking tot de manier van remissie-inducties, toont deze meta-analyse eenduidig aan dat corticosteroïden geen rol hebben als onderhoudsbehandeling voor de ZvC (Steinhart, 2003).

Lokaal werkende corticosteroïden

Er zijn vier belangrijke gerandomiseerde placebogecontroleerde studies waarin budesonide als onderhoudsbehandeling is toegediend aan patiënten met de ZvC, deels met een medicamenteus, deels met een chirurgisch geïnduceerde remissie, deels wel of niet eerder behandeld met corticosteroïden (Löfberg, 1996; Greenberg, 1996; Ferguson, 1998; Gross, 1998). Ofschoon in twee studies een remissie langer aanhield met 6 mg budesonide dd vergeleken met een placebo, was dat verschil na 12 maanden niet meer statistisch significant (Löfberg, 1996; Ferguson, 1998). In een meta-analyse (Simms, 2001) van 3 van deze 4 trials werd de effectiviteit van 3 mg budesonide of 6 mg na 6, 12 en 24 maanden vergeleken met een placebo. Na die 6, 12 en 24 maanden waren er geen statistisch significante verschillen in effect tussen corticosteroïd- en placebogebruikers. Het recidiefpercentage na 1 jaar was 66% bij 3 mg budesonidegebruik, 58% bij 6 mg en 64% bij placebogebruikers (RR bij 3 mg 1,00; 95% CI 0,80-1,24 en bij 6 mg 0,89; 95%CI 0,71-1,13). Er waren geen grote verschillen in bijwerkingen tussen de budesonidegroep en de placebogroep. Ook als één trial (Gross, 1998) werd geëxcludeerd, omdat daarin een iets andere vorm van budesonide-release was toegepast, veranderde de conclusie niet (Simms, 2001). In een ander onderzoek werd nagegaan of er verschillen waren tussen een vaste dagelijkse dosis (6 mg dd) en een flexibele dosis (3–9 mg dd) gedurende 12 maanden (Green, 2001). Er werden geen statistisch significante verschillen gevonden.

De recentste meta-analyse richt zich dan ook met name op budesonide als inductietherapie en niet meer als onderhoudstherapie (Otley, 2005). In een andere analyse wordt aangegeven dat budesonide de eerste 6 maanden effectief is en dat het therapeutisch succes over 12 maanden verdwijnt (Sandborn, 2005). 

Antibiotica

Er zijn twee prospectieve, gerandomiseerde, placebogecontroleerde trials met imidazolderivaten, respectievelijk metronidazol en ornidazol (in Nederland overigens niet beschikbaar) uitgevoerd in respectievelijk 60 en 80 patiënten na remissie-inductie door chirurgie (ileocoecaal resectie). Na ileocoecaal resectie werd in een dubbelblind gecontroleerde studie gedurende 3 maanden metronidazol 20 mg/kg vergeleken met placebo en vervolgens endoscopisch

gecontroleerd. Eenentwintig van de 28 patiënten (75%) in de placebogroep en 12 van de 23 patiënten (52%) in de metronidazolgroep (P = 0,09) had endoscopische (mucosale) lesies in het neoterminale ileum (Rutgeerts, 1995). Verdere follow-up werd niet gerapporteerd, zodat de betekenis van deze bevinding moeilijk in te schatten valt. Er vielen 7 patiënten uit in de metronidazolgroep en 2 in de placebogroep. Ornidazol 1 g/dd of placebo werd gestart in 80 patiënten na ileocoecaal resectie gedurende 1 jaar. Ornidazol verminderde de kans op klinische heropvlamming van 15 van de 40 (38%)

patiënten in de placebogroep tot 3 van de 38 (8%) patiënten in de ornidazolgroep (p = .0046; odds ratio, 0.14; 95% CL= 0,037-0,546). Ook hier vielen meer patiënten in de ornidazolgroep uit (p = 0,04) (Rutgeerts, 2005).

Een meta-analyse van 6 trials met anti-mycobacteriele therapie toonde geen effect bij remissie-inductie, tenzij ook prednison werd toegevoegd (Borgaonkar, 2000). Een antibiotisch regime specifiek gericht tegen Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (clarithromycine 750 mg/d, rifabutin 450 mg/d en clofazimine 50 mg/d) werd placebogecontroleerd onderzocht bij 213 ZvC-patiënten met actieve ZvC. Na inductietherapie, waarbij ook prednison werd gevoegd, gedurende 16 weken werden de responders doorbehandeld met antibiotica of placebo. Van de 122 patiënten die daadwerkelijk in remissie kwamen na 16 weken bleken de meesten prednison en antibiotica te hebben gehad (66%) in vergelijk met diegenen die prednison en placebo kregen (50%,

p=0,02). In het eerste jaar na remissieinductie kreeg 39% van de antibiotica gebruikers ten minste een opvlamming en 56% van de placebogebruikers (P=0,054). Na twee jaar was dit respectievelijk 26% and 43% (p=0.14), en in het derde jaar 59% en 50% (p=0,54) (Selby, 2007). Deze grote studie onderbouwt de conclusie van de metaanalyse dat antibiotische therapie specifiek gericht tegen Mycobacterium het beloop van de ZvC niet beïnvloedt.

Azathioprine en 6-mercaptopurine

Azathioprine (AZA) en 6-mercaptopurine (6-MP) zijn immunosuppresiva waarvan het werkingsmechanisme slechts ten dele is opgehelderd. Het zijn prodrugs die via diverse stappen wordt omgezet in onder andere de 6-thioguaninenucleotiden (6-TGN) die sterke structurele gelijkenis vertonen met de purinebase guanine en als fout substraat worden ingebouwd in leukocyt-DNA resulterend in cytotoxiciteit en immunosuppressie (Lennard, 1992). Daarnaast induceren ze T-cel apoptose door Rac1-inhibitie en remmen ze de de novo purine-synthese (Tiede, 2003).

De effectiviteit van de thiopurines als onderhoudstherapie werd bevestigd in een Cochranereview waarbij een OR van 2,16 (95%CI 1,35-3,47), een NNT van 7 en een NNH van 19 werden gevonden. Hierbij werd tevens een corticosteroïdsparend effect van AZA aangetoond met een NNT van 3 (Pearson, 2000). In een andere systematische review van dezelfde auteur werden een OR van 2,27 gevonden bij remissiebehoud wanneer responspercentages van AZA met die van placebo werden vergeleken. AZA had een corticosteroïdsparend effect met ORs van 3,69-4,64 afhankelijk van de ziekteactiviteit. Uitvalpercentages waren respectievelijk 8,9% en 1,7% in de thiopurinegroep versus de placebogroep, OR 5,26 (Pearson, 1995). Een RCT met 131 patiënten met chirurgisch verkregen remissie liet na 2 jaar een recidiefpercentage van 50% zien in de 6-MP-groep ten opzichte van 77% in de placebo-groep (hazard ratio ofwel relatief risico op heropvlamming van ziekte (HR) = 0,52). Het verschil was het meest uitgesproken bij een perforerend fenotype van ziekte (Hanauer, 2004). Thiopurines zijn gedurende minimaal 4 jaar effectief als onderhoudsbehandeling van de ZvC. In een RCT werden 83 patiënten met ZvC in remissie gedurende 3,5 jaar gerandomiseerd over 2 groepen, waarvan er één AZA continueerde en de andere een placebo kreeg. Een opvlamming van de ZvC werd waargenomen bij 8% in de AZA-groep en 21% van de placebo-groep (p=0,0195) (Lemann, 2005).

Methotrexaat

In 2 placebo controleerde studies is nagegaan wat het effect was van methotrexaat als onderhoudsbehandeling bij patiënten met een medicamenteus geïnduceerde remissie van de ZvC (Arora, 1999; Feagan, 2000). De kleinste studie betrof 28 patiënten, bij wie MTX 15 mg/week werd vergeleken met een placebo gedurende 1 jaar. Het recidiefpercentage was resp. 43% en 80%, maar vanwege de bijwerkingen gebruikte aan het eind van de studie nog slechts 31% MTX (Arora, 1999). De grotere studie met 76 patiënten die gedurende 2 maanden 25 mg MTX per week intramusculair kregen toegediend als inductie therapie, waarna wekelijks 15 mg sc werd gegeven (Feagan, 2000), was na 40 weken het recidiefpercentage resp, 65% en 39% in de placebogroep (p=0.04). Opvallenderwijze verdroeg slechts 1 patiënt methotrexaat in onderhoudsbehandeling niet (overigens na geslaagde inductietherapie met methotrexaat) en staakte daarom de studie (Feagan, 2000).

Andere immunosuppressiva

Gebruik van ciclosporine (5 mg/kg/dag) als onderhoudstherapie is niet geindiceerd vanwege onvoldoende effectiviteit en te grote toxiciteit, zo bleek uit 2 placebogecontroleerde studies (Stange, 1995; Feagan, 1994) 

Voor middelen mycophenolate mofetil, tacrolimus, of cyclophosphamide zijn geen data voor handen, behoudens case reports.

Infliximab

Er zijn 2 placebogecontroleerde trials naar de effectiviteit van IFX als onderhoudsbehandeling (5 of 10 mg/kg lichaamsgewicht/8weken) na IFX-geinduceerde remissie in de ZvC zonder fistelingsverschijnselen (Rutgeerts, 1999; Hanauer, 2002). De eerste betreft 73 patiënten die na een eerste IFX-infuus, 54 weken lang placebo of 10mg/kg IFX /8 weken kregen, waarbij 53% in de IFX groep en 20% in de placebo groep in remissie was, cq bleef (p=0.013) (Rutgeerts, 1999). De tweede trial (ACCENT 1) betrof 573 patiënten (Hanauer, 2002). Na respons op een initieel infuus met 5 mg IFX/kg (n=335) werd IFX (5 mg/kg) of placebo gegeven op week 2 en 6, gevolgd door 8-weekse infusies met placebo, IFX 5 mg/kg of IFX 10 mg/kg. Gekeken werd naar verlies van respons, gedefinieerd als symptomen waardoor een CDAI >175, of een toename in de CDAI > 35%, een stijging die dan minimaal 70 CDAI-punten bedroeg ten opzichte van de uitgangs-CDAI. Bij deze patiënten werd naast IFX immunosuppressie gecontinueerd, corticosteroïden konden worden afgebouwd. Vanaf week 14 was dosisophoging van IFX mogelijk, dit na aangetoond verlies van respons als boven gedefinieerd, met 5 mg/kg extra ten opzichte van de gelote behandelgroep. De mediane tijd tot verlies van respons was in de IFX 5 mg/kg groep 38 weken (p=0,002), 54 weken in de 10 mg/kg groep (p=0,001), en slechts 19 weken in de placebogroep. Uitgedrukt in remissiepercentage van patiënten met een CDAI < 150 die tegelijkertijd geen corticosteroïden (meer) gebruikten bleek dit 24%, 32% en 9% te zijn voor de 5 mg/kg groep, de10 mg/kg groep en de placebogroep, alweer statistisch significant. Somberder geformuleerd bleek, alhoewel statistisch significant effectiever, bij IFX-gebruikers met continue 8-weekse onderhoudstherapie in 62% toch een opvlamming op te treden.  Bij continue, en dus regelmatig IFX-gebruik bleek een kleiner percentage van de patiënten antistoffen tegen infliximab (ATI) te ontwikkelen (Hanauer, 2004), terwijl ze een betere kwaliteit van leven hadden (Rutgeerts, 2004). Aanvullend, en klinisch belangrijk, bleek dat patiënten met een vast en regelmatig behandelschema minder ZvC-gerelateerde ziekenhuisopnames of chirurgische interventies nodig hadden in vergelijk met de episodisch (on demand) behandelde patiënten.

Onderhoudsbehandeling bij een fistelende ZvC is alleen onderzocht met infliximab in de zogeheten ACCENT II –trial (Sands, 2004). Hierbij werd een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd in 306 volwassenen patiënten met minimaal 1 drainerende peri-anale fistel. Na inductietherapie met 5mg/kg infliximab op week 0, 2 en 6 werden de 195 patiënten met respons op inductietherapie en 87 zonder respons behandeld met placebo of 5mg/kg IFX/8weken. Na 54 weken werd de tijd tot verlies van respons gemeten als primair analyse punt, waarbij van de 195 te analyseren patiënten 36% volledig indrogen van fistels na 54 weken had in vergelijk met 19% bij de placebogebruikende patiënten (p=0,009). Gebruik van IFX was geassocieerd met verminderd aantal hospitalisaties en heelkundige interventies (Lichtenstein, 2005).

Adalimumab

Er zijn 2 placebogecontroleerde studies naar het effect van adalimumab als onderhoudtherapie bij de ZvC.

De eerste betreft een studie bij 854 patienten die respondeerden op openlabel therapie met adalimumab 80 mg en na twee weken 40 mg sc. Na 4 weken werden 778 patiënten geincludeerd; 261 ontvingen placebo, 260 kregen adalimumab 40mg sc/2weken en 257 kregen 40 mg adalimumab sc/week (naast de ongewijzigde maar eventueel ook immunosuppressiva bevattende comedicatie). Na 56 weken was respectievelijk 12%, 36% en 41% in remissie (p <0,001) (Colombel, 2007). 

De andere trial (bekend onder het acroniem CLASSIC II) betreft een vervolg op de inductietrial met adalimumab (CLASSIC I), waarin 276 patiënten deelnamen. In totaal 204 patiënten kregen open-label adalimumab 40mg sc/2 weken, waarvan na 56 weken 46% in remissie was (CDAI <150). Met de (slechts) 55 patiënten in remissie na CLASSIC I en een extra gift adalimumab twee weken nadien werd een placebogecontroleerde studie gedaan. Hier werd onderhoud adalimumab 40 mg sc/2 weken vergeleken met adalimumab 40 mg sc/week of placebo (naast de ongewijzigde maar eventueel ook immunosuppressiva bevattende comedicatie) en bleek na 56 weken 79%, 83% en 46% in remissie (P<0,05 behandelden versus placebo) (Sandborn, 2007).

Certolizumab (CDP870)

Certolizumab pegol is een gepegyleerde (met polyethyleenglycol omvat) gehumaniseerd Fab-fragment dat TNF-α kan binden zonder complement te activeren. Een 6-maandse onderhoudstudie (PRECiSE) werd uitgevoerd bij 428 patiënten met een actieve ZvC, die respondeerden op openlabel certolizumab inductie-therapie (CDAI-daling van minimaal 100 punten). Er werd gerandomiseerd voor 400 mg certolizumab sc/4 weken of placebo gedurende 24 weken. De overall (intention to treat, ITT) remissie percentages na 26 weken waren 47.9% en 28.6% (p < 0.001) (Schreiber, 2005). Vervolgstudies, vooralsnog alleen in abstract gepubliceerd, tonen ongeveer gelijke resultaten. Registratie is vooralsnog niet verleend door EMEA.

Andere biologicals

Van CDP571, een gehumaniseerd anti-TNF monoclonaal antilichaam is een studie beschikbaar betreffende 169 patiënts die 24 weken werden vervolgd. De resultaten verschilden niet van placebogebruikers (Sandborn, 2001), resultaten die bevestigd werden in een studie met 396 patiënten die met CDP571 (10 mg/kg iv/8 weken) of placebo 24 weken werden vervolgd, waarbij 30% van de patiënten reageerde versus 23.5% van de placebogebruikers (p=0,102). Post-hoc analyse toonde betere resultaten voor patiënten met eveneens een verhoogde CRP (CRP>10 mg/l) (Sandborn, 2004). Een corticosteroïdsparend effect kon worden aangetoond in een 36-weeks placebogecontroleerde studie in 271 patiënten (Feagan, 2006).

Natalizumab, een gehumaniseerd anti-a4 integrine monoclonaal antilichaam, heeft potentie als onderhoudstherapie bij de ZvC getuige de ENACT-2 study, waarin 339 patiënten met respons op of remissie na inductietherapie met natalizumab (ENACT-1, een inductiestudie in 905 patiënten) 12 maanden werden behandeld met 300 mg natalizumab/4 weken of placebo: 44% bleef in remissie versus 26% van de placebogebruikers (p=0,003). De associatie met progressieve multifocale leucoencephalopathie (JS-virus reactivatie) sluit gebruik vooralsnog uit.

Combinaties van behandelingen

Onderhoudsbehandeling door combinatie van therapieën is niet (systematisch) onderzocht. Combinatie van immunosuppressie met ongewijzigd, maar in dosishoogte gelimiteerd voortzetten van corticosteroïdentherapie is in de meeste trials geoorloofd geweest. Bij antiTNF therapieën wordt meestal een combinatie van corticosteroïden, immunosuppressie en andere behandeling toegestaan, mits ongewijzigd en gelimiteerd wederom in hoogte. In hoeverre dit resultaten beïnvloedt cq noodzakelijk is, valt thans niet goed te evalueren.

Combinatie van immunosuppressie met bekende antigene monoclonale therapieen (zoals bijvoorbeeld infliximab) wordt vooralsnog aanbevolen (Farrell, 2003; Vermeire, 2007). Dit concept is evenwel aan discussie onderhevig door recente gegevens uit klinische follow-up studies en de reumatologische praktijk (van Assche, 2008). Op basis van de recente Leuvense studie lijkt het vooralsnog te prematuur aan te bevelen immunosuppressieve comedicatie naast infliximab als standaardstrategie te staken (van Assche, 2008).

De combinatie van mesalazine (Pentasa ®) met thiopurinederivaten verhoogt de concentratie aan 6-TGN, de effectieve eindmetaboliet van thiopurines, op een dosisgerelateerde manier. Dit kan invloed op effectiviteit, maar ook op toxiciteit hebben (de Boer, 2007; Gilissen, 2005). 

De combinatie van AZA (of 6-MP) met MTX, theoretisch interessant gezien de verschillende aangrijpingsroutes op de inflammatoire respons, is niet geëvalueerd, maar lijkt zeker gepaard te gaan met verhoogde kans op beenmergtoxiciteit.