Bij patiënten met een milde tot matig ernstige Crohnse ziekteactiviteit wordt de juiste lokalisatie vastgesteld indien dit niet bekend is (zie onder Diagnostiek, hoofdstuk 2). Patiënten met de ZvC met milde tot matige activiteit gelokaliseerd in het terminale ileum of proximale colon worden bij voorkeur behandeld met budesonide preparaten. Dit is niet tot nauwelijks werkzaam bij patiënten met uitsluitend colon lokalisatie. De beslissing om direct te starten met prednisolon i.p.v. budesonide voor een ileocoecale ZvC is een individuele afweging in het licht van de mate van activiteit en de bijwerkingen van systemische corticosteroïden.

Mesalazine preparaten zijn als eerste stap in het therapeutisch arsenaal weinig effectief gebleken, evenals antibiotica. De wenselijkheid vanaf het begin van de remissie-inductie (met corticosteroiden) een immunosuppressivum toe te voegen, of de onderhoudstherapie te veranderen, wordt besproken.

Milde tot matige ileocoecale Crohnse activiteit

Milde tot matig actieve colitis bij de ZvC

Milde tot matige ileocoecale Crohnse activiteit

Mesalazine

Mesalazine en sulfasalazine preparaten zijn van oudsher toegediend aan patiënten met de ZvC. De effectiviteit van mesalazine in een actieve ZvC is bestudeerd in prospectieve, gerandomiseerde studies en door middel van een meta-analyse van drie niet gepubliceerde trials (Singleton, 1993; Prantera, 1999; Hanauer, 2004). Alhoewel in deze meta-analyse een statistisch significante reductie in CDAI werd geconstateerd in ZvC-patiënten met actieve ileocoecale ziekte na 16 weken behandeling met 4g mesalazine, was dit slechts 18 punten ten opzichte van placebo (263 versus 245, p=0.04) (Hanauer, 2004). Patiëntengroepen varieerden sterk. Het effect is dus als klinisch irrelevant te beschouwen (Camma, 1997; Cottone, 2000; Sandborn, 2003). Lagere doseringen van mesalazine worden geheel niet aangeraden.

Budesonide

Er zijn 8 gerandomiseerde studies gepubliceerd waarin de werkzaamheid van budesonide als remissie inductie middel is onderzocht, voornamelijk bij ileocoecale ZvC (Greenberg, 1994; Rutgeerts, 1994; Gross, 1996; Campieri, 1997; Bar-Meir, 1998; Thomsen, 1998; Tremaine, 2002; Escher 2004). In twee van deze studies vergelijken de onderzoekers verschillende doses budesonide met placebo (Campieri, 1997; Escher 2004) met als uitkomstsmaat ‘remissie na 8 weken’. In vijf studies werd budesonide vergeleken met systemische corticosteroïden (prednison, prednisolon of 6-methyl prednisolon) (Greenberg, 1994; Gross, 1996; Bar-Meir, 1998; Thomsen, 1998), en in één studie met mesalazine (Tremaine, 2002). Budesonide werkt beter dan placebo voor remissie-inductie (OR 2.85 (95%CI 1.67-4.87; NNT 5). Budesonide is minder werkzaam dan corticosteroïden (OR 0.69 (95%CI 0.51-0.95; NNT 12), maar is duidelijk effectiever dan mesalazine 2dd 2gr (OR 2.80 (95%CI 1.50-5.20; NNT 4) (Otley 2005). Een belangrijk klinisch probleem vormen de vele bijwerkingen van systemische corticosteroïden. Budesonide veroorzaakt duidelijk minder corticosteroïd-gerelateerde bijverschijnselen tot 9 mg dd (OR 0.38 (95%CI 0.28-0.53) (Otley, 2005), hierboven ontstaan de bekende (systemische) corticosteroidbijwerkingen eveneens. Dit is de reden om bij voorkeur te starten met budesonide tot 9mg in plaats van corticosteroïden. Corticosteroïden worden besproken in hoofdstuk 4.2.3: behandeling van ernstige ileocoecale ZvC. 

Enterale voeding

Enterale voeding alleen is onvoldoende effectief voor het induceren van remissie bij actieve ZvC en wordt verder uitgebreid besproken in hoofdstuk 6.

Antibiotica

Het ontstaan van IBD is geassocieerd met een te abundante mucosaal immunologische respons tegen alledaagse intestinale microbiele antigenen. Specifieke bacteriën zoals bij voorbeeld Klebsiella, adherente en invasieve E.Coli en vele andere species, maar bovenal Mycobacterium-(sub)species zijn onderzocht als IBD- en in het bijzonder ZvC-inducerende agentia. Dit maakt onderzoek naar het effect van antibiotica voor behandeling van de ZvC voor de hand liggend. Eenduidig dubbelblind en prospectief onderzoek is spaarzaam en zeker bij CU nauwelijks voor handen. 

Inductie-behandeling met Metronidazol

Metronidazol, 20 mg/kg respectievelijk 10 mg/kg, geeft dosis-afhankelijke verbetering van in het colon gelokaliseerde ziekte, al dan niet in combinatie met ileum-ziekte, maar geen hogere kans op remissie (gedefinieerd als CDAI < 150) dan placebo bij aanvankelijk 105 patiënten, waarvan 49 patiënten afvielen, de meesten door ineffectiviteit en bijwerkingen (Sutherland, 1991).

In een 2 x 16 weken cross-over studie uit 1982 verbeterden evenveel van de 78 patiënten op sulfasalazine als op metronidazol gemeten aan significante daling van CDAI, bloed bezinkingssnelheid en serum orosomucoid concentratie (Ursing, 1982). Deze studie was een vervolg op een studie waarbij metronidazol als comedicatie was gegeven naast sulfasalazine en prednison bij 22 patiënten, waarbij een iets gunstiger respons bij metronidazolgebruikers was geconstateerd (Blichfeldt, 1978).

Kortetermijnbijwerkingen als misselijkheid, metalen smaak, alcoholintolerantie beperken het gebruik van metronidazol; op lange termijn komt daar polyneuropathie bij.

Desalniettemin zijn respectievelijk metronidazol en ornidazol ingezet in een studie om postoperatief opvlammen van de ZvC na ileocoecaal resectie te bestuderen (zie betreffende hoofdstuk 4.6.2.3).

Inductie-behandeling met Ciprofloxacin

In een studie met 40 patiënten met een mild tot matig actieve ZvC werd toediening van mesalazine 4g/dd gedurende 6 weken (n=22) vergeleken met ciprofloxacine 1g/dd (n=18) met betrekking tot remissie-inductie (CDAI < 150). In beide armen kwam ongeveer 50% in remissie, er was geen placebogroep (Colombel, 1999). 

In een kleine studie gedurende 12 weken bij 41 patiënten met een actieve ZvC werd de combinatie van ciprofloxacin en metronidazol vergeleken met prednison therapie. Respectievelijk 46% en 63% van de patiënten kwam in remissie, dat statistisch niet significant verschillend bleek. Dit is vermoedelijk een type 1 fout gezien de studiegrootte (Prantera, 1996).

Ciprofloxacingebruik is geassocieerd met Achillespeesrupturen.

AntiTNF therapie

Naast infliximab (Remicade®) is momenteel in Nederland ook adalimumab (Humira®) geregistreerd voor een actieve luminale ZvC. Alhoewel dit middel effectief is voor remissieinductie van ileocoecale ZvC, wordt het momenteel gereserveerd voor patiënten die niet- of onvoldoende op conventionele corticosteroïden reageren. Er zijn eerste aanwijzingen dat infliximab ook effectief is als eerste-lijnsbehandeling bij een recent gediagnostiseerde ZvC (d’Haens, 2008). Een derde anti-TNF-antistof (certolizumab (Cymzia®)) is tegen de verwachting in niet geregistreerd in Europa, maar wel als derdelijns middel in de Verenigde Staten van Amerika. Zij zullen vanwege recente of te verwachten registratie slechts kort in deze editie van de richtlijnen besproken worden (zie voor uitgebreider bespreking hoofdstuk

4.2.3.5). 

Milde tot matig actieve colitis bij de ZvC

5-ASA

In een tweetal kleine studies is een gering effect van salazopyrine gevonden bij patiënten met mild tot matig actieve colitis bij de ZvC (Anthonisen, 1974; van Hees, 1981). Hetzelfde effect werd gevonden in de controlegroepen met salazopyrinegebruik van de NCCD-studie (en ECCDS-studie), zij het significant minder dan het effect van corticosteroïden (Summers,

1979; Malchow, 1984).

Budesonide

Budesonide lijkt niet geschikt voor en is spaarzaam onderzocht bij colitis bij de ZvC omdat de afleversystemen zo ontworpen zijn dat afgifte gecontroleerd plaatsvindt in de dunne darm (Entocort®) of afhankelijk is van zuurgraad (Budenofalk®). Derhalve heeft voor het bereiken van het colon reeds het merendeel van de afgifte plaats gevonden. Lokaal werkzame behandeling van een milde- tot matige colitis bij de ZvC is niet systematisch getest, klysma´s en suppositoria met corticosteroïden worden eigenlijk alleen als ondersteunende therapie gegeven.

Corticosteroïden

Corticosteroïden (prednison, prednisolon, methylprednisolon) zijn van oudsher het therapeutisch fundament onder de behandeling van een actieve ZvC. De werkzaamheid is voor het eerst goed beschreven in twee “landmark” studies: “The National Co-operative Crohn´s Disease Study” met 295 patiënten (Summers, 1979), en “The European Cooperative Crohn´s Disease Study” met 215 actieve ZvC-patiënten (Malchow, 1984). In de Amerikaanse studie werden patiënten gerandomiseerd naar placebo, sulfasalazine (1g/15kg lichaamsgewicht), prednison (0.5mg/kg/dag bij een CDAI 150-300), 0.75mg/kg/dag prednison bij een CDAI >300 of azathioprine (2.5mg/kg). Na 17 weken behandeling bleek sulfasalazine en prednison beter werkzaam dan placebo (azathioprine niet). In de prednison groep kwam 60% in klinische remissie, vergeleken met 30% in de placebogroep (NNT=3). In de Europese tegenhanger induceerde 6-methylprednisolon (1mg/kg/dag) in 83% van de patiënten klinische remissie tegen 38% in de placebogroep (een derde behandelgroep combineerde prednison en sulfasalazine en induceerde een remissie in 79%). De corticosteroïden werden in respectievelijk 17- en 18 weken afgebouwd. Na deze studies zijn er geen vergelijkbare studies uitgevoerd, evenmin zijn er dosis-respons studies uitgevoerd. Tenslotte is het belangrijk te vermelden dat, ondanks het verbeteren van de symptomen na een corticosteroïdenkuur, er weinig tot geen endoscopische (mucosale) verbetering verwacht mag worden (Olaison, 1990).

Immunomodulatie: thiopurines en methotrexaat thiopurines

Thiopurines zijn effectieve geneesmiddelen voor inductie van remissie bij de ZvC. Een Cochrane-review over de effectiviteit van AZA en 6-MP voor de inductie van remissie bij een actieve ZvC toonde aan dat thiopurinetherapie significant beter was dan placebo met een odds-ratio (OR) van 2,36 (95%CI 1,57-3,53). Dit resulteert in een number needed to treat (NNT) van 5. Daarnaast werd een number needed to harm (NNH) van 14 gevonden. De minimale behandelingsduur leek hierbij 17 weken te zijn, resulterend in een afname van de NNT van 17 naar 4 (Sandborn, 2000). In een randomized clinical trial (RCT) met 63 actieve ZvC-patiënten kon na 15 maanden een significant verschil worden aangetoond in remissie tussen de AZA-groep, 42%, en de placebo-groep, 7%, resulterend in een relatief risico (RR) van 6,36. Na 12 weken was er geen significant verschil in remissie, maar wel in daling van de BSE (Candy, 1995). In een andere RCT door Ewe et al met 42 patiënten met een actieve ZvC was na 16 weken 76% van de AZA-groep in remissie vergeleken met 38% in de placebo-groep (Ewe, 1993). Door het trage effect, veroorzaakt door het complexe werkingsmechanisme, scoren studies met een langere follow-up beter. Intraveneus opladen van azathioprine biedt geen soelaas (Sandborn, 1999). Opvallenderwijze lijkt 6-MP effectiever dan azathioprine, mogelijkerwijze als gevolg van hogere spiegels (Bebb, 2004). methotrexaat

Methotrexaat 25 mg/wk IM werd onderzocht bij 141 steroïdafhankelijke actieve ZvCpatiënten gedurende 2 maanden waarbij de corticosteroïden konden worden afgebouwd. Zo kwam 39% van de MTX-groep in remissie versus 19% in de placebogroep (p=0,025) (Feagan, 1995). Methotrexaat is dus effectief bij een actieve ZvC van ileum en colon. In systematische review werden –voornamelijk op basis van dezelfde studie- gelijke conclusies getrokken (Alfadhi, 2003).

Anti-TNF therapie: biologicals

Infliximab

Infliximab is effectief voor een matig tot ernstig actieve ZvC van zowel de dunne als de dikke darm. Infliximab wordt ook toegepast bij milde tot matig ernstige colitis in het kader van de ZvC die niet op corticosteroïden reageert. Effectiviteit van een éénmalige inductiebehandeling met infliximab werd aangetoond in een dubbelblind, placebo-gecontroleerde studie bij 108 therapieresistente ZvC-patiënten (Targan, 1997). Uit deze groep werden 27 patiënten met de aanbevolen dosis van 5 mg/kg behandeld. De hogere doses van 10 en 20 mg/kg gaven minder goede, maar nog altijd positieve, resultaten. Binnen 2 weken werd een respons waargenomen, met een maximum respons na 4 weken. Na 12 weken werd bij bijna de helft van de patiënten nog steeds een respons gezien. In een andere placebogecontroleerde studie bleek dat één infliximab-behandeling na 4 weken niet alleen resulteerde in een goede klinische respons, maar ook in een significante endoscopische en histologische verbetering (D’Haens, 1999). In de dosis-respons studies werd geen beter resultaat gezien bij de doses hoger dan 5 mg/kg (Akobeng, 2004) Na 10 weken bleek er wel een significant verschil in klinische respons te zijn tussen de behandelschema’s van 0-2-6 weken (65%) en het schema waarin er gestart wordt met één enkel infuus (52%) (Rutgeerts, 2004). Bij de meeste patiënten kon nog infliximab in het serum worden aangetoond gedurende tenminste 8 weken na éénmalige toediening van de aanbevolen dosis van 5 mg/kg. Men zou daarom ook een inductieschema kunnen kiezen van 2 of 3 infusen iedere 8 weken. Argumenten die pleiten voor het “0, 2 en 6 weken inductieschema” zijn dat dit schema minder snel lijkt te resulteren in infuusreacties, in vertraagde overgevoeligheidsreacties en in de vorming van antistoffen, de zogenaamde ATI’s (antilichamen tegen infliximab) (Baert, 2003; Hanauer, 2004). Het thans aanbevolen intraveneuze doseringsschema voor inductiebehandeling is daarom 5mg/kg bij 0, 2 en 6 weken.

Adalimumab

Adalimumab is een humaan monoklonaal antilichaam van het immunoglobuline type G1

(IgG(1)) gericht tumor necrosis factor-alpha (TNF). Er is een studie gepubliceerd waar adalimumab is gebruikt voor inductie van een actieve ZvC. Deze studie betreft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Verschillende doses werden bestudeerd in 299, anti-TNF-α therapie naïeve patiënten met ziektelokalisatie in colon, ileum of beide. Bij start en na twee weken werd placebo, 40/20mg, 80/40mg of 160/80 mg adalimumab gegeven. Na 4 weken bleken de remissiepercentages 12% (placebo) en 18% (P = 0,36), 24% (P = 0,06) en 36% (P = 0,001) voor de oplopende doseringen te zijn (CLASSIC1 trial, Hanauer 2006). In de zogeheten CHARM trial, ontworpen voor het bestuderen van het effect van adalimumab als onderhoudstherapie, werd aan 854 patiënten adalimumab openlabel gegeven in een dosering van 80/40 mg sc bij begin en na 2 weken, waarna stratificatie volgde. Er konden 778 patiënten worden geëvalueerd na 4 weken; 499 patiënten vertoonden een klinisch gunstige respons (gedefinieerd als 70 CDAI punten verbetering ten opzichte van begin van de studie) (Colombel, 2007).

Verder blijkt adalimumab effectief te zijn bij patiënten die een eerdere respons op infliximab verloren danwel een allergische reactie kregen tegen infliximab, zoals aangetoond in verschillende open-label patiëntenseries en 1 gerandomiseerde trial in 325 patiënten waarbij een inductieschema van 160/80 mg sc bij begin en na 2 weken werd vergeleken met placebo. Van de 301 patiënten die na 4 weken per protocol konden worden geanalyseerd werd bij 34 van de 159 patiënten die adalimumab gebruikten remissie bereikt, tegenover 12 van de 166 placebogebruikende patiënten; dit is dus 21% versus 7% (p < 0.001), NNT = 7,06 (Sandborn, 2007).

Certolizumab

Certolizumab(-pegol) is een polyethyleen-geglycoleerd Fab' fragment van anti-tumornecrosis factor, CDP870). In een placebogecontroleerde, fase II studie betreffende 292 patiënten met een matig tot ernstig actieve ZvC werd certolizumab 100, 200, of 400 mg of placebo subcutaan gegeven aan begin van studie en na 4, en na 8 weken. Alhoewel een significant groter percentage patiënten met actieve medicatie in alle doseringen een verlaging van de CDAI score toonden (> 100 punten daling), werd het primaire eindpunt, remissie na 12 weken (CDAI <150 punten), niet vaker vastgesteld bij certolizumab gebruikers (certolizumab 400 mg, 44.4%; placebo, 35.6%; p = 0,278). Post-hoc analyse van die patiënten met verschijnselen die duiden op actieve ziekte, uitgedrukt als verhoogde CRP concentratie > 10 mg/L, leverde wel een statistisch significant verschil op (CDAI daling > 100 punten bij 53,1 % van 400 mg certolizumabgebruikers en 17,9% bij placebogebruikers; p = 0,005). Aanvullend fase-III onderzoek bevestigt deze effectiviteit in een dubbelblinde placebogecontroleerde studie in 662 patiënten, waarbij statistisch siginificant meer patiënten reageren op 6 weken therapie (35%) dan op placebo (27%, p = 0,02), een effect dat meer uitgesproken is bij patiënten met een verhoogd CRP-gehalte in het serum (zogeheten PRECiSE I studie) (Sandborn, 2007). De Europese registratieautoriteiten vinden de bewijsvoering vooralsnog onvoldoende voor registratie van certolizumab bij de ZvC, in tegenstelling tot de FDA in Amerika.